Studie av de patofysiologiska mekanismer som är involverade i blödningshändelser (LOWE)

Inledning: Lowes syndrom (LS), även känt som oculocerebrorenal syndrom of Lowe (OCRL), är ett sällsynt X-kopplat tillstånd som kännetecknas av medfödd grå starr, defekt njurtubulicellfunktion, muskelhypotoni och varierande grader av mental retardation. Patienter med LS kräver frekventa operationer, av vilka några är förknippade med en allvarlig blödningsrisk, såsom skoliosreduktion, höftoperationer eller ögonoperationer. I en nyligen genomförd retrospektiv klinisk undersökning av franska LS-patienter observerade vi en onormal frekvens av blödningar, av vilka några hade dramatiska utfall. LS orsakas BYMUTATIONER i OCRL-genen, som kodar för OCRL, ett inositolpolyfosfat 5-fosfatas. Det föredragna OCRL-substratet är membranfosfolipiden fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2). OCRL innehåller också en Rho GTPase-aktiverande protein(GAP)-liknande domän som deltar i regleringen av Rho-proteiner (Rho, Rac, Cdc42), som GTPase-aktiverande proteiner eller genom att förmedla i protein-protein-interaktioner. PtdIns(4,5)P2 och Rho-beroende signalering spelar en central roll i många viktiga cellulära processer, inklusive vesikulär trafik och cytoskelettorganisation som båda är mycket viktiga för trombocytfunktionen. Således skulle modulering av PtdIns(4,5)P2-nivåer och/eller Rho-beroende signalering förväntas påverka trombocytfunktionen.

Baserat på den kliniska observationen testade vi om hemorragiskt symptom hos 6 Lowe-patienter kunde relateras till homeostasavvikelser och vi fann att alla sex patienter hade en förlängd stängningstid som testades med PFA100-analysator (Platelet Function Analyzer). Dessa resultat mättes i frånvaro av störande faktor såsom anemi, trombopeni eller von Willebrand-faktorbrist, vilket tyder på trombocytdysfunktion.

Studiemotivering:

Förståelsen av den fysiopatologi som är inblandad i den onormala hemorragiska risken är av stort intresse när det gäller förebyggande och klinisk behandling hos Lowe-patienter som kräver frekvent kirurgisk vård.

Mål:

Huvudsyftet med studien är att bekräfta förekomsten av blodplättsdysfunktion vid Lowes syndrom och att karakterisera denna abnormitet. De sekundära målen är att lösa ett funktionstest som möjliggör upptäckt av patienter med ökande blödningsrisk. Dessutom kunde vi avgöra om trombocyter är en intressant cellmodell, lätt tillgänglig, för ytterligare OCRL1-studier hos Lowe-patienter.

Metoder:

Vi kommer att undersöka trombocytaktiveringssvaret i 15 Lowe-fall och 15 normala fall. Utvärderingskriterierna kommer att inkludera PFA100, THROMBOELASTOMETRY (ROTEM), aggregation, sekretion, vidhäftning i ett fluxsystem och koagelretraktion. Vi kommer också att jämföra molekylära (fosfoproteiner, fosfolipider...) och strukturella modifieringar av den icke aktiverade trombocyten och den aktiverande trombocyten.

Slutsats:

Karakteriseringen av en blodplättsaktiveringsavvikelse hos Lowe-patienter kan leda till stora fördelar för patienterna med systematisk homeostasscreening och speciella försiktighetsåtgärder före operation, vilket ofta krävs i detta multisystemiska tillstånd. Dessutom kan denna studie bidra till att gå vidare in i PI(4,5)P2-signalvägar och kan ge ledtrådar till sambandet mellan dessa processer i normal metabolism och sjukdomstillstånd.