Studio dei meccanismi fisiopatologici coinvolti negli eventi di sanguinamento (LOWE)

Introduzione: La sindrome di Lowe (LS), nota anche come sindrome oculocerebrorenale di Lowe (OCRL), è una rara condizione legata all'X caratterizzata da cataratta congenita, funzione difettosa delle cellule del tubulo renale, ipotonia muscolare e gradi variabili di ritardo mentale. I pazienti con LS richiedono frequenti interventi chirurgici, alcuni dei quali sono associati a un grave rischio emorragico, come la riduzione della scoliosi, la chirurgia dell'anca o la chirurgia dell'occhio. In una recente indagine clinica retrospettiva su pazienti francesi con LS, abbiamo osservato un tasso anormale di eventi emorragici, alcuni dei quali hanno avuto esiti drammatici. La LS è causata da MUTAZIONI nel gene OCRL, che codifica per OCRL, un inositolo polifosfato 5-fosfatasi. Il substrato OCRL preferito è il fosfolipide di membrana fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2). OCRL contiene anche un dominio simile alla proteina Rho GTPase-attivante (GAP) che partecipa alla regolazione delle proteine ​​Rho (Rho, Rac, Cdc42), come proteine ​​attivanti GTPase o mediando nelle interazioni proteina-proteina. PtdIns(4,5)P2 e la segnalazione dipendente da Rho svolgono un ruolo centrale in molti importanti processi cellulari, tra cui il traffico vescicolare e l'organizzazione del citoscheletro, entrambi molto importanti per la funzione piastrinica. Pertanto, ci si aspetterebbe che la modulazione dei livelli di PtdIns(4,5)P2 e/o la segnalazione dipendente da Rho abbia un impatto sulla funzione piastrinica.

Sulla base dell'osservazione clinica, abbiamo testato se il sintomo emorragico di 6 pazienti Lowe potesse essere correlato ad anomalie dell'omeostasi e abbiamo scoperto che tutti e sei i pazienti avevano un tempo di chiusura prolungato testato dall'analizzatore PFA100 (analizzatore della funzione piastrinica). Questi risultati sono stati misurati in assenza di fattori interferenti come anemia, trombopenia o deficit del fattore von Willebrand, suggerendo così una disfunzione piastrinica.

Motivazione dello studio:

La comprensione della fisiopatologia implicata nel rischio emorragico anormale è di grande interesse in termini di prevenzione e gestione clinica nei pazienti Lowe che richiedono frequenti cure chirurgiche.

Obiettivi:

L'obiettivo principale dello studio è confermare la presenza di disfunzione piastrinica nella sindrome di Lowe e caratterizzare questa anomalia. Gli obiettivi secondari sono la definizione di un test funzionale che consenta l'individuazione di pazienti con rischio emorragico crescente. Inoltre, potremmo determinare se la piastrina è un modello cellulare interessante, facilmente disponibile, per ulteriori studi OCRL1 nei pazienti Lowe.

Metodi:

Studieremo la risposta di attivazione piastrinica in 15 casi Lowe e 15 casi normali. I criteri di valutazione includeranno PFA100, THROMBOELASTOMETRY (ROTEM), aggregazione, secrezione, adesione in un sistema di flusso e retrazione del coagulo. Verranno inoltre confrontate le modificazioni molecolari (fosfoproteine, fosfolipidi...) e strutturali della piastrina non attivata e della piastrina attivante.

Conclusione:

La caratterizzazione di un'anomalia dell'attivazione piastrinica nei pazienti di Lowe potrebbe portare a maggiori benefici per i pazienti con uno screening sistematico dell'omeostasi e regole di precauzioni speciali prima dell'intervento chirurgico, spesso richiesto in questa condizione multisistemica. Inoltre, questo studio potrebbe contribuire ad approfondire le vie di segnalazione PI(4,5)P2 e potrebbe fornire indizi sull'interrelazione tra questi processi nel metabolismo normale e negli stati patologici.