Untersuchung der an Blutungsereignissen beteiligten pathophysiologischen Mechanismen (LOWE)

Einleitung: Das Lowe-Syndrom (LS), auch als okulozerebrorenales Lowe-Syndrom (OCRL) bekannt, ist eine seltene X-chromosomale Erkrankung, die durch angeborene Katarakte, gestörte Zellfunktion der Nierentubuli, muskuläre Hypotonie und unterschiedliche Grade geistiger Retardierung gekennzeichnet ist. Patienten mit LS benötigen häufige Operationen, von denen einige mit einem schweren Blutungsrisiko verbunden sind, wie z. B. Skoliosereduktion, Hüftoperation oder Augenoperation. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven klinischen Umfrage bei französischen LS-Patienten beobachteten wir eine abnormale Rate hämorrhagischer Ereignisse, von denen einige dramatische Folgen hatten. LS wird DURCH MUTATIONEN im OCRL-Gen verursacht, das für OCRL, eine Inositol-Polyphosphat-5-Phosphatase, kodiert. Das bevorzugte OCRL-Substrat ist das Membran-Phospholipid Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PtdIns(4,5)P2). OCRL enthält auch eine Rho-GTPase-aktivierendes Protein (GAP)-ähnliche Domäne, die an der Regulation von Rho-Proteinen (Rho, Rac, Cdc42) als GTPase-aktivierende Proteine ​​oder durch Vermittlung von Protein-Protein-Wechselwirkungen beteiligt ist. PtdIns(4,5)P2- und Rho-abhängige Signalgebung spielen eine zentrale Rolle bei vielen wichtigen zellulären Prozessen, einschließlich Vesikeltransport und Zytoskelettorganisation, die beide für die Thrombozytenfunktion sehr wichtig sind. Somit wäre zu erwarten, dass die Modulation der PtdIns(4,5)P2-Spiegel und/oder die Rho-abhängige Signalgebung die Blutplättchenfunktion beeinflussen.

Basierend auf der klinischen Beobachtung haben wir getestet, ob hämorrhagische Symptome von 6 Lowe-Patienten mit Homöostase-Anomalien zusammenhängen könnten, und wir haben festgestellt, dass alle sechs Patienten eine verlängerte Verschlusszeit hatten, die mit dem PFA100-Analysator (Platelet Function Analyzer) getestet wurde. Diese Ergebnisse wurden in Abwesenheit von Störfaktoren wie Anämie, Thrombopenie oder Mangel an von-Willebrand-Faktor gemessen, was auf eine Thrombozytendysfunktion hindeutet.

Studienbegründung:

Das Verständnis der Physiopathologie, die mit dem anormalen Blutungsrisiko in Zusammenhang steht, ist im Hinblick auf die Prävention und das klinische Management von Lowe-Patienten, die häufig chirurgische Versorgung benötigen, von großem Interesse.

Ziele:

Das Hauptziel der Studie ist es, das Vorhandensein einer Thrombozytenfunktionsstörung beim Lowe-Syndrom zu bestätigen und diese Anomalie zu charakterisieren. Die sekundären Ziele sind die Durchführung eines Funktionstests, der die Erkennung von Patienten mit zunehmendem Blutungsrisiko ermöglicht. Darüber hinaus konnten wir feststellen, ob Blutplättchen ein interessantes, leicht verfügbares Zellmodell für weitere OCRL1-Studien bei Lowe-Patienten sind.

Methoden:

Wir werden die Thrombozytenaktivierungsreaktion in 15 Lowe-Fällen und 15 normalen Fällen untersuchen. Die Bewertungskriterien umfassen PFA100, THROMBOELASTOMETRIE (ROTEM), Aggregation, Sekretion, Adhäsion in einem Flussmittelsystem und Gerinnselretraktion. Wir werden auch molekulare (Phosphoproteine, Phospholipide...) und strukturelle Modifikationen des nicht aktivierten Blutplättchens und des aktivierenden Blutplättchens vergleichen.

Abschluss:

Die Charakterisierung einer Anomalie der Thrombozytenaktivierung bei Lowe-Patienten könnte mit einem systematischen Homöostase-Screening und besonderen Vorsichtsmaßnahmen vor der Operation, die bei dieser multisystemischen Erkrankung häufig erforderlich sind, zu einem großen Nutzen für die Patienten führen. Darüber hinaus könnte diese Studie dazu beitragen, die Signalwege von PI(4,5)P2 weiter zu untersuchen, und Hinweise auf die Wechselbeziehung zwischen diesen Prozessen im normalen Stoffwechsel und bei Krankheitszuständen liefern.