- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01314560
Untersuchung der an Blutungsereignissen beteiligten pathophysiologischen Mechanismen (LOWE)
Untersuchung der pathophysiologischen Mechanismen, die an Blutungsereignissen beteiligt sind, die bei Patienten mit Lowe-Syndrom beobachtet wurden
Das Lowe-Syndrom ist mit Mutationen im OCRL1-Gen verbunden, das für OCRL1, eine Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphat (PtdIns(4, 5)P(2))5-Phosphatase, kodiert. PtdIns(4, 5)P2, ein Substrat von OCRL1, ist ein wichtiges Signalmolekül innerhalb der Zelle. In einer retrospektiven klinischen Untersuchung wurde eine abnormale Rate hämorrhagischer Ereignisse festgestellt, was auf eine Thrombozytenfunktionsstörung hindeutet.
Das Hauptziel der Studie ist es, das Vorhandensein einer Thrombozytenfunktionsstörung beim Lowe-Syndrom zu bestätigen und diese Anomalie zu charakterisieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Einleitung: Das Lowe-Syndrom (LS), auch als okulozerebrorenales Lowe-Syndrom (OCRL) bekannt, ist eine seltene X-chromosomale Erkrankung, die durch angeborene Katarakte, gestörte Zellfunktion der Nierentubuli, muskuläre Hypotonie und unterschiedliche Grade geistiger Retardierung gekennzeichnet ist. Patienten mit LS benötigen häufige Operationen, von denen einige mit einem schweren Blutungsrisiko verbunden sind, wie z. B. Skoliosereduktion, Hüftoperation oder Augenoperation. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven klinischen Umfrage bei französischen LS-Patienten beobachteten wir eine abnormale Rate hämorrhagischer Ereignisse, von denen einige dramatische Folgen hatten. LS wird DURCH MUTATIONEN im OCRL-Gen verursacht, das für OCRL, eine Inositol-Polyphosphat-5-Phosphatase, kodiert. Das bevorzugte OCRL-Substrat ist das Membran-Phospholipid Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PtdIns(4,5)P2). OCRL enthält auch eine Rho-GTPase-aktivierendes Protein (GAP)-ähnliche Domäne, die an der Regulation von Rho-Proteinen (Rho, Rac, Cdc42) als GTPase-aktivierende Proteine oder durch Vermittlung von Protein-Protein-Wechselwirkungen beteiligt ist. PtdIns(4,5)P2- und Rho-abhängige Signalgebung spielen eine zentrale Rolle bei vielen wichtigen zellulären Prozessen, einschließlich Vesikeltransport und Zytoskelettorganisation, die beide für die Thrombozytenfunktion sehr wichtig sind. Somit wäre zu erwarten, dass die Modulation der PtdIns(4,5)P2-Spiegel und/oder die Rho-abhängige Signalgebung die Blutplättchenfunktion beeinflussen.
Basierend auf der klinischen Beobachtung haben wir getestet, ob hämorrhagische Symptome von 6 Lowe-Patienten mit Homöostase-Anomalien zusammenhängen könnten, und wir haben festgestellt, dass alle sechs Patienten eine verlängerte Verschlusszeit hatten, die mit dem PFA100-Analysator (Platelet Function Analyzer) getestet wurde. Diese Ergebnisse wurden in Abwesenheit von Störfaktoren wie Anämie, Thrombopenie oder Mangel an von-Willebrand-Faktor gemessen, was auf eine Thrombozytendysfunktion hindeutet.
Studienbegründung:
Das Verständnis der Physiopathologie, die mit dem anormalen Blutungsrisiko in Zusammenhang steht, ist im Hinblick auf die Prävention und das klinische Management von Lowe-Patienten, die häufig chirurgische Versorgung benötigen, von großem Interesse.
Ziele:
Das Hauptziel der Studie ist es, das Vorhandensein einer Thrombozytenfunktionsstörung beim Lowe-Syndrom zu bestätigen und diese Anomalie zu charakterisieren. Die sekundären Ziele sind die Durchführung eines Funktionstests, der die Erkennung von Patienten mit zunehmendem Blutungsrisiko ermöglicht. Darüber hinaus konnten wir feststellen, ob Blutplättchen ein interessantes, leicht verfügbares Zellmodell für weitere OCRL1-Studien bei Lowe-Patienten sind.
Methoden:
Wir werden die Thrombozytenaktivierungsreaktion in 15 Lowe-Fällen und 15 normalen Fällen untersuchen. Die Bewertungskriterien umfassen PFA100, THROMBOELASTOMETRIE (ROTEM), Aggregation, Sekretion, Adhäsion in einem Flussmittelsystem und Gerinnselretraktion. Wir werden auch molekulare (Phosphoproteine, Phospholipide...) und strukturelle Modifikationen des nicht aktivierten Blutplättchens und des aktivierenden Blutplättchens vergleichen.
Abschluss:
Die Charakterisierung einer Anomalie der Thrombozytenaktivierung bei Lowe-Patienten könnte mit einem systematischen Homöostase-Screening und besonderen Vorsichtsmaßnahmen vor der Operation, die bei dieser multisystemischen Erkrankung häufig erforderlich sind, zu einem großen Nutzen für die Patienten führen. Darüber hinaus könnte diese Studie dazu beitragen, die Signalwege von PI(4,5)P2 weiter zu untersuchen, und Hinweise auf die Wechselbeziehung zwischen diesen Prozessen im normalen Stoffwechsel und bei Krankheitszuständen liefern.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Paris, Frankreich, 75015
- Necker Enfants Malades Hospital, Genetic
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patient mit einem klinischen Syndrom von Lowe (angeborene Katarakte, renale tubuläre Dysfunktion und neuromuskuläre Schäden) mit einem molekularen Defekt im Gen bekannt OCRL1.
- Für das Zentrum von Necker sollten Patienten ein Gewicht > 10 kg haben. Für den Standort Zentrum Toulouse sollten Patienten ein Gewicht > 40 kg haben.
- Keine Veränderung der glomerulären Funktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min/1,73 m ²)
- Keine nennenswerte Anämie (Hämatokrit > 25 %, Hämoglobin > 8 g/L)
- Jeder Patient sollte eine unterschriebene Einwilligungserklärung beigefügt haben. Bei minderjährigen Patienten muss die Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt werden.
- Patienten können nur aufgenommen werden, wenn sie Sozialversicherungsschutz oder CMU erhalten
Ausschlusskriterien:
- Gewicht weniger als 10 kg für die Mitte von Necker
- Gewicht weniger als 40 kg für das Zentrum von Toulouse
- Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m ²)
- Ausgeprägte Anämie (Hämatokrit <25 %, Hb <8 g/dl)
- Patienten, die in den acht Tagen vor der Befragung Arzneimittel einnahmen, die die Blutstillung beeinträchtigen
- Patienten mit schweren Verhaltensstörungen, die es trotz Lachgas schwierig machen, die Blutprobe zu erreichen
- Patienten mit einer anderen Pathologie der Hämostase (Hämophilie, thrombotische Erkrankung)
- Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine Blutentnahme innerhalb von 4 Wochen erfordert
- Kontraindikation für EMLA-Pflaster: Verleiht Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
- Kontraindikation für KALINOX: Verleiht Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: DIAGNOSE
- Zuteilung: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: 1
Experimental-
|
Blutprobe
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Die Blutplättchenfunktion wird durch Vergleichen der Intensität der Blutplättchenreaktionen bei Patienten und Kontrollen bewertet
Zeitfenster: 18 Monate
|
Die Blutplättchenfunktion wird durch Vergleichen der Intensität der Blutplättchenreaktionen bei Patienten und Kontrollen bewertet. Es werden verschiedene Thrombozytenreaktionen untersucht:
|
18 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Charakterisierung von Anomalien in Blutplättchen-Signalwegen
Zeitfenster: 18 Monate
|
Charakterisierung von Anomalien in Blutplättchen-Signalwegen
|
18 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Geneviève Baujat, MD, PhD, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
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- Erkrankungen des Nervensystems
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- Urologische Erkrankungen
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- Genetische Krankheiten, angeboren
- Genetische Krankheiten, X-gebunden
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- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
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- Aminosäuretransportstörungen, angeboren
- Syndrom
- Blutung
- Oculocerebrorenales Syndrom
Andere Studien-ID-Nummern
- P071008
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