Azacitidin og Entinostat i behandling av pasienter med avansert brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom av bryst trippel-negativ (ER-, progesteronreseptor [PR]-, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 [HER2]-) eller hormonpositiv/ HER2-, med tegn på lokalt avansert og inoperabel eller metastatisk sykdom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Stage IV)

  • MERK: Trippel-negative pasienter vil bli definert i henhold til American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) retningslinjer; disse retningslinjene sier at ER- og PR-analyser anses som positive hvis det er minst 1 % positive tumorkjerner i prøven ved testing i nærvær av forventet reaktivitet av interne (normale epitelelementer) og eksterne kontroller
  • En pasient som har en endring i reseptorstatus (f.eks. PR-negativ til positiv) kan stratifiseres som trippelnegativ eller hormonpositiv, i motsetning til den siste reseptortestingen, for formålet med studien basert på det kliniske forløpet etter skjønn av studielederen; for HER2-vurdering er et negativt resultat en immunhistokjemifarging på 0 eller 1+, et resultat av fluorescens in situ hybridisering (FISH) på mindre enn 4,0 HER2-genkopier per kjerne, eller et FISH-forhold på mindre enn 1,8

• Pasienter med trippelnegativ sykdom må ha gått gjennom minst 1 tidligere kjemoterapiregime (adjuvant eller metastatisk). hormonreseptorpositive pasienter må ha utviklet seg gjennom to linjer med hormonbehandling (adjuvant eller metastatisk setting), med mindre annet er kvalifisert i henhold til nedenfor, og minst 1 tidligere kjemoterapiregime (adjuvant eller metastatisk setting) uten kjent kurative alternativer tilgjengelig

  • MERK: Pasienter med hormonreseptorpositiv sykdom kan betraktes som kvalifiserte hvis de anses som klinisk hormonresistente, tatt i betraktning sykdomsprogresjonshastigheten eller et kort tidsintervall på førstelinjehormonbehandling før progresjon, eller hvis de er intolerante overfor hormonbehandling slik at videre hormonbehandling vil ikke bli vurdert som en del av behandlingsstrategien
• Hos pasienter med metastatisk sykdom i leveren er leversykdomsbyrden begrenset til ikke mer enn 30 % av totalt levervolum, vurdert ved lokal gjennomgang
• Pasienter må ha målbar sykdom
• Forventet levealder på >= 12 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Hemoglobin (HgB) >= 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplateantall >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); et unntak fra dette kan tillates for deltakere med Gilberts syndrom med dokumentert godkjenning av protokolllederen
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< institusjonell ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-formelen
• Negativ (serum eller urin) graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Pasienten må ha en tilgjengelig tumorlesjon som en biopsiprøve kan tas fra; MERK: hvis basislinjebiopsi er forsøkt og mislykket (f.eks. pasientintoleranse, utilstrekkelig vev), vil pasienten fortsatt anses som kvalifisert for studien
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Vilje til å gi vev og blodprøver for obligatorisk translasjonsforskning
• Vilje til å returnere til innskrivende institusjon for oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
  • MERK: dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• Noen av følgende:

  • Kjemoterapi < 3 uker før registrering
  • Hormonbehandling < 3 uker før registrering
  • Strålebehandling < 3 uker før registrering
  • Operasjon < 3 uker før registrering
  • Nitrosourea/mitomycin C < 6 uker før registrering
  • Trastuzumab < 6 uker før registrering
  • Bevacizumab < 6 uker før registrering
  • De som ikke har kommet seg etter akutte uønskede hendelser til grad < 2 eller baseline på grunn av administrerte midler, med unntak av alopecia, med mindre det er godkjent av protokolllederen
  • MERK: samtidig bisfosfonatterapi er tillatt; Samtidig ovariesuppresjonsterapi (dvs. Lupron eller Zoladex) er også tillatt etter protokolllederens/utpekte skjønn
• Eventuelle andre pågående etterforskningsagenter
• Kjent følsomhet for 5-AZA, entinostat eller mannitol

• Ukontrollert interkurrent sykdom som etter etterforskerens vurdering ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse II eller høyere)
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Annen komorbid systemisk sykdom eller annen alvorlig samtidig sykdom
• Aktiv malignitet annet enn brystkreft =< 3 år før registrering; UNNTAK: ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen; MERK: hvis det er en historie med tidligere malignitet, må de ikke motta annen spesifikk behandling for kreften deres
• Immunkompromitterte pasienter (annet enn det som er relatert til bruk av kortikosteroider) inkludert pasienter som er kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV).
• Fikk tidligere behandling med HDAC (histondeacetylase)-hemmere eller demetyleringsmidler =< 2 uker før registrering
• Ustabile hjernemetastaser; MERK: Pasienter med hjernemetastaser må ha stabil nevrologisk status og magnetisk resonanstomografi (MRI) etter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i minst 4 uker, uten krav til deksametason (stabil lavdose deksametason tillatt etter vurdering av studieleder); pasienter med leptomeningeal sykdom er ikke kvalifisert
• Pasient som tar valproinsyre
• Pasient som ikke kan svelge tabletter