Azacitidin och Entinostat vid behandling av patienter med avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet trippelnegativt (ER-, progesteronreceptor [PR]-, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 [HER2]-) eller hormonpositivt/ HER2-, med tecken på lokalt avancerad och inoperabel eller metastaserande sjukdom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Steg IV)

  • OBS: Trippelnegativa patienter kommer att definieras enligt American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) riktlinjer; dessa riktlinjer anger att ER- och PR-analyser anses vara positiva om det finns minst 1 % positiva tumörkärnor i provet vid testning i närvaro av förväntad reaktivitet hos interna (normala epitelelement) och externa kontroller
  • En patient som har en förändring i receptorstatus (t.ex. PR-negativ till positiv) kan stratifieras som trippelnegativ eller hormonpositiv, i motsats till de senaste receptortesterna, för studiens syften baserad på det kliniska förloppet efter bedömning av studiestolen; för HER2-bedömning är ett negativt resultat en immunhistokemifärgning på 0 eller 1+, ett resultat av fluorescens in situ hybridisering (FISH) på mindre än 4,0 HER2-genkopior per kärna eller ett FISH-förhållande på mindre än 1,8

• Patienter med trippelnegativ sjukdom måste ha gått igenom minst en tidigare kemoterapiregim (adjuvanserad eller metastaserad); hormonreceptorpositiva patienter måste ha gått igenom två rader av hormonbehandling (adjuvanserad eller metastaserad), såvida inte annat kvalificerat enligt nedan, och minst 1 tidigare kemoterapiregim (adjuvanserad eller metastaserad) utan känd tillgängliga botande alternativ

  • OBS: Patienter med hormonreceptorpositiv sjukdom kan anses vara kvalificerade om de anses vara kliniskt hormonresistenta med hänsyn till sjukdomsprogressionshastigheten eller ett kort tidsintervall på första linjens hormonbehandling före progression, eller om de inte tål hormonbehandling så att ytterligare hormonbehandling kommer inte att övervägas som en del av behandlingsstrategin
• Hos patienter med metastaserande sjukdom i levern är leversjukdomsbördan begränsad till högst 30 % av den totala levervolymen enligt lokal granskning
• Patienter måste ha mätbar sjukdom
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Hemoglobin (HgB) >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
• Trombocytantal >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN); ett undantag från detta kan tillåtas för deltagare med Gilberts syndrom med dokumenterat godkännande av protokollordföranden
• Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [AST]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< institutionell ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min med den modifierade Cockcroft-Gault-formeln
• Negativt (serum eller urin) graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Patienten måste ha en tillgänglig tumörskada från vilken ett biopsiprov kan erhållas; OBSERVERA: om försök med baslinjebiopsi inte lyckas (t.ex. patientintolerans, otillräcklig vävnad), kommer patienten fortfarande att anses vara kvalificerad för studien
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villighet att tillhandahålla vävnads- och blodprover för obligatorisk translationell forskning
• Vilja att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning

Exklusions kriterier:

• Något av följande:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
  • OBS: om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Något av följande:

  • Kemoterapi < 3 veckor före registrering
  • Hormonbehandling < 3 veckor före registrering
  • Strålbehandling < 3 veckor före registrering
  • Operation < 3 veckor före registrering
  • Nitrosoureas/mitomycin C < 6 veckor före registrering
  • Trastuzumab < 6 veckor före registrering
  • Bevacizumab < 6 veckor före registrering
  • De som inte har återhämtat sig från akuta biverkningar till grad < 2 eller baseline på grund av administrerade medel, med undantag för alopeci, såvida de inte godkänts av protokollordföranden
  • OBS: samtidig bisfosfonatterapi är tillåten; Samtidig äggstockssuppressionsterapi (d.v.s. Lupron eller Zoladex) är också tillåten enligt protokollordförandens/utsedda beslut
• Alla andra pågående utredningsagenter
• Känd känslighet för 5-AZA, entinostat eller mannitol

• Okontrollerad interkurrent sjukdom som enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass II eller högre)
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtarytmi
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Annan komorbid systemisk sjukdom eller annan allvarlig samtidig sjukdom
• Aktiv malignitet annan än bröstcancer =< 3 år före registrering; UNDANTAG: icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen; OBS: om det finns en historia av tidigare malignitet, får de inte få annan specifik behandling för sin cancer
• Immunförsvagade patienter (andra än det som är relaterat till användning av kortikosteroider) inklusive patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV)
• Fick tidigare behandling med HDAC (histondeacetylas)-hämmare eller demetyleringsmedel =< 2 veckor före registrering
• Instabila hjärnmetastaser; OBS: patienter med hjärnmetastaser måste ha stabil neurologisk status och magnetisk resonanstomografi (MRT) efter lokal terapi (kirurgi eller strålning) i minst 4 veckor, utan krav på dexametason (stabil lågdos dexametason tillåts efter bedömning av studieordförande); patienter med leptomeningeal sjukdom är inte berättigade
• Patient som tar valproinsyra
• Patient som inte kan svälja tabletter