Azacitidina ed Entinostat nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato

Criterio di inclusione:

• La paziente deve avere un adenocarcinoma della mammella confermato istologicamente o citologicamente triplo negativo (ER-, recettore del progesterone [PR]-, recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano [HER2]-) o ormone positivo/HER2-, con evidenza di localmente avanzato e inoperabile o malattia metastatica (Stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC])

  • NOTA: i pazienti triplo negativi saranno definiti in base alle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP); queste linee guida affermano che i test ER e PR devono essere considerati positivi se vi è almeno l'1% di nuclei tumorali positivi nel campione sottoposto a test in presenza della reattività prevista dei controlli interni (elementi epiteliali normali) ed esterni
  • Un paziente che presenta un cambiamento nello stato del recettore (ad es., PR da negativo a positivo) può essere stratificato come triplo negativo o ormone positivo, contrariamente al più recente test del recettore, ai fini dello studio basato sul decorso clinico a discrezione di la Cattedra di Studio; per la valutazione di HER2, un risultato negativo è una colorazione immunoistochimica di 0 o 1+, un risultato di ibridazione in situ fluorescente (FISH) inferiore a 4,0 copie del gene HER2 per nucleo o un rapporto FISH inferiore a 1,8

• I pazienti con malattia tripla negativa devono essere progrediti attraverso almeno 1 precedente regime chemioterapico (somministrato in ambito adiuvante o metastatico); i pazienti positivi al recettore ormonale devono essere progrediti attraverso due linee di terapia ormonale (somministrata in ambito adiuvante o metastatico), salvo diversamente ammissibili come di seguito, e almeno 1 precedente regime chemioterapico (somministrato in ambito adiuvante o metastatico) senza alcuna nota opzioni curative disponibili

  • NOTA: I pazienti con malattia positiva per i recettori ormonali possono essere considerati idonei se ritenuti clinicamente resistenti agli ormoni tenendo in considerazione il tasso di progressione della malattia o un breve intervallo di tempo in terapia ormonale di prima linea prima della progressione, o se intolleranti alla terapia ormonale tale che ulteriore terapia ormonale non sarà considerata come parte della strategia terapeutica
• Nei pazienti con malattia metastatica nel fegato, il carico di malattia epatica è limitato a non più del 30% del volume totale del fegato come valutato dalla revisione locale
• I pazienti devono avere una malattia misurabile
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Emoglobina (HgB) >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Conta piastrinica >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); un'eccezione a questo può essere consentita per i partecipanti con la sindrome di Gilbert con l'approvazione documentata del presidente del protocollo
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) =< 3 x ULN
• Creatinina =< ULN istituzionale o clearance della creatinina >= 60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault modificata
• Test di gravidanza negativo (siero o urina) effettuato =< 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Il paziente deve avere una lesione tumorale accessibile da cui è possibile ottenere un campione bioptico; NOTA: se la biopsia di base viene tentata e non ha successo (ad esempio, intolleranza del paziente, tessuto inadeguato), il paziente sarà comunque considerato idoneo per lo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per la ricerca traslazionale obbligatoria
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
  • NOTA: se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante

• Uno dei seguenti:

  • Chemioterapia <3 settimane prima della registrazione
  • Terapia ormonale <3 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia <3 settimane prima della registrazione
  • Chirurgia <3 settimane prima della registrazione
  • Nitrosoureas/mitomicina C <6 settimane prima della registrazione
  • Trastuzumab <6 settimane prima della registrazione
  • Bevacizumab <6 settimane prima della registrazione
  • Coloro che non si sono ripresi da eventi avversi acuti di grado <2 o al basale a causa degli agenti somministrati, ad eccezione dell'alopecia, salvo approvazione del presidente del protocollo
  • NOTA: è consentita la terapia concomitante con bifosfonati; a discrezione del presidente/designato del protocollo è consentita anche la terapia concomitante di soppressione ovarica (ad es. Lupron o Zoladex)
• Qualsiasi altro agente investigativo in corso
• Sensibilità nota a 5-AZA, entinostat o mannitolo

• Malattia intercorrente incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti, inclusi, ma non limitati a:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] classe II o superiore)
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Altre malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti
• Malignità attiva diversa dal carcinoma mammario = < 3 anni prima della registrazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice; NOTA: se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici per il loro cancro
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Ricevuto un precedente trattamento con inibitori dell'HDAC (istone deacetilasi) o agenti demetilanti = < 2 settimane prima della registrazione
• Metastasi cerebrali instabili; NOTA: i pazienti con metastasi cerebrali devono avere uno stato neurologico stabile e immagini di risonanza magnetica (MRI) dopo la terapia locale (chirurgia o radiazioni) per almeno 4 settimane, senza necessità di desametasone (desametasone stabile a basso dosaggio consentito a discrezione della sedia dello studio); i pazienti con malattia leptomeningea non sono ammissibili
• Paziente che assume acido valproico
• Paziente che non può deglutire le compresse