Azacitidina y entinostat en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

• La paciente debe tener adenocarcinoma de mama triple negativo (ER-, receptor de progesterona [PR]-, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2]-) o positivo para hormonas/HER2-, con evidencia de adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente, con evidencia de enfermedad localmente avanzada e inoperable. o enfermedad metastásica (Estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC])

  • NOTA: Los pacientes triple negativos se definirán según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP); estas pautas establecen que los ensayos de ER y PR se consideran positivos si hay al menos un 1 % de núcleos tumorales positivos en la muestra en la prueba en presencia de la reactividad esperada de los controles internos (elementos epiteliales normales) y externos
  • Un paciente que tiene un cambio en el estado del receptor (p. ej., PR de negativo a positivo) puede estratificarse como triple negativo u hormonal positivo, contrariamente a las pruebas de receptor más recientes, a los fines del estudio según el curso clínico a discreción del la Cátedra de Estudio; para la evaluación de HER2, un resultado negativo es una tinción inmunohistoquímica de 0 o 1+, un resultado de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de menos de 4,0 copias del gen HER2 por núcleo o una proporción de FISH de menos de 1,8

• Los pacientes con enfermedad triple negativa deben haber progresado a través de al menos 1 régimen de quimioterapia previo (administrado en el entorno adyuvante o metastásico); Los pacientes con receptores hormonales positivos deben haber progresado a través de dos líneas de terapia hormonal (administrada en el entorno adyuvante o metastásico), a menos que sean elegibles según se indica a continuación, y al menos 1 régimen de quimioterapia previo (administrado en el entorno adyuvante o metastásico) sin antecedentes conocidos. opciones curativas disponibles

  • NOTA: Los pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos pueden considerarse elegibles si se consideran clínicamente resistentes a las hormonas teniendo en cuenta la tasa de progresión de la enfermedad o un breve intervalo de tiempo en la terapia hormonal de primera línea antes de la progresión, o si no toleran la terapia hormonal de tal manera que la terapia hormonal adicional no se considerará como parte de la estrategia de tratamiento
• En pacientes con enfermedad metastásica en el hígado, la carga de la enfermedad hepática se limita a no más del 30 % del volumen hepático total según la evaluación de la revisión local.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); se puede permitir una excepción a esto para los participantes con síndrome de Gilbert con la aprobación documentada del presidente del protocolo
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 3 x LSN
• Creatinina =< LSN institucional o aclaramiento de creatinina >= 60 mL/min utilizando la fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Prueba de embarazo negativa (suero u orina) realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• El paciente debe tener una lesión tumoral accesible de la que se pueda obtener una muestra de biopsia; NOTA: si se intenta una biopsia inicial y no se tiene éxito (p. ej., intolerancia del paciente, tejido inadecuado), el paciente aún será considerado elegible para el estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para la investigación traslacional obligatoria
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
  • NOTA: si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Cualquiera de los siguientes:

  • Quimioterapia < 3 semanas antes del registro
  • Terapia hormonal < 3 semanas antes del registro
  • Radioterapia < 3 semanas antes del registro
  • Cirugía < 3 semanas antes del registro
  • Nitrosoureas/mitomicina C < 6 semanas antes del registro
  • Trastuzumab < 6 semanas antes del registro
  • Bevacizumab < 6 semanas antes del registro
  • Aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos agudos a un grado < 2 o al inicio debido a los agentes administrados, con excepción de la alopecia, a menos que lo apruebe el presidente del protocolo.
  • NOTA: se permite la terapia simultánea con bisfosfonatos; También se permite la terapia de supresión ovárica concurrente (es decir, Lupron o Zoladex) a discreción del presidente del protocolo o la persona designada.
• Cualquier otro agente en investigación en curso
• Sensibilidad conocida a 5-AZA, entinostat o manitol

• Enfermedad intercurrente no controlada que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos, incluidos, entre otros:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II o superior de la New York Heart Association [NYHA])
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Otra enfermedad sistémica comórbida u otra enfermedad concurrente grave
• Neoplasia maligna activa distinta del cáncer de mama = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino; NOTA: si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Recibió tratamiento previo con inhibidores de HDAC (histona desacetilasa) o agentes desmetilantes = < 2 semanas antes del registro
• Metástasis cerebrales inestables; NOTA: los pacientes con metástasis cerebrales deben tener un estado neurológico estable y estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) después de la terapia local (cirugía o radiación) durante al menos 4 semanas, sin necesidad de dexametasona (dosis bajas estables de dexametasona permitidas a discreción del presidente del estudio); los pacientes con enfermedad leptomeníngea no son elegibles
• Paciente tomando ácido valproico
• Paciente que no puede tragar tabletas