Azacitidin og Entinostat til behandling af patienter med avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom af brystet tripel-negativ (ER-, progesteronreceptor [PR]-, human epidermal vækstfaktor receptor 2 [HER2]-) eller hormonpositiv/ HER2-, med tegn på lokalt fremskreden og inoperabel eller metastatisk sygdom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Stage IV)

  • BEMÆRK: Triple-negative patienter vil blive defineret i henhold til American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) retningslinjer; disse retningslinjer angiver, at ER- og PR-assays anses for positive, hvis der er mindst 1 % positive tumorkerner i prøven ved testning i nærværelse af forventet reaktivitet af interne (normale epitelelementer) og eksterne kontroller
  • En patient, der har en ændring i receptorstatus (f.eks. PR-negativ til positiv) kan stratificeres som tredobbelt negativ eller hormonpositiv, i modsætning til den seneste receptortestning, med henblik på undersøgelsen baseret på det kliniske forløb efter skøn af Studiestolen; for HER2-vurdering er et negativt resultat en immunhistokemi-farvning på 0 eller 1+, et fluorescens in situ hybridiseringsresultat (FISH) på mindre end 4,0 HER2-genkopier pr. kerne eller et FISH-forhold på mindre end 1,8

• Patienter med tredobbelt negativ sygdom skal have udviklet sig gennem mindst 1 tidligere kemoterapibehandling (indgivet i adjuverende eller metastatisk indstilling); hormonreceptor-positive patienter skal have udviklet sig gennem to linier af hormonbehandling (indgivet i adjuverende eller metastaserende omgivelser), medmindre andet er kvalificeret som beskrevet nedenfor, og mindst 1 tidligere kemoterapiregime (indgivet i adjuverende eller metastatisk indstilling) uden kendt kurative muligheder

  • BEMÆRK: Patienter med hormonreceptor-positiv sygdom kan betragtes som kvalificerede, hvis de anses for at være klinisk hormonresistente under hensyntagen til sygdomsprogressionshastigheden eller et kort tidsinterval på førstelinjehormonbehandling før progression, eller hvis de er intolerante over for hormonbehandling, således at yderligere hormonbehandling vil ikke blive overvejet som en del af behandlingsstrategien
• Hos patienter med metastatisk sygdom i leveren er leversygdomsbyrden begrænset til ikke mere end 30 % af det samlede levervolumen, vurderet ved lokal gennemgang
• Patienter skal have målbar sygdom
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Hæmoglobin (HgB) >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodpladetal >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); en undtagelse herfra kan tillades for deltagere med Gilberts syndrom med dokumenteret godkendelse af protokolstolen
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< institutionel ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min ved brug af den modificerede Cockcroft-Gault-formel
• Negativ (serum eller urin) graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Patienten skal have en tilgængelig tumorlæsion, hvorfra en biopsiprøve kan udtages; BEMÆRK: hvis baseline biopsi forsøges og ikke lykkes (f.eks. patientintolerance, utilstrækkeligt væv), vil patienten stadig blive betragtet som kvalificeret til undersøgelsen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vilje til at levere vævs- og blodprøver til obligatorisk translationel forskning
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
  • BEMÆRK: Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

• Enhver af følgende:

  • Kemoterapi < 3 uger før tilmelding
  • Hormonbehandling < 3 uger før registrering
  • Strålebehandling < 3 uger før tilmelding
  • Operation < 3 uger før registrering
  • Nitrosoureas/mitomycin C < 6 uger før registrering
  • Trastuzumab < 6 uger før registrering
  • Bevacizumab < 6 uger før registrering
  • De, der ikke er kommet sig fra akutte bivirkninger til grad < 2 eller baseline på grund af administrerede midler, med undtagelse af alopeci, medmindre det er godkendt af protokolformanden
  • BEMÆRK: Samtidig bisfosfonatbehandling er tilladt; Samtidig ovarieundertrykkelsesterapi (dvs. Lupron eller Zoladex) er også tilladt efter protokolformandens/udpegedes skøn
• Eventuelle andre igangværende undersøgelsesagenter
• Kendt følsomhed over for 5-AZA, entinostat eller mannitol

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, der efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse II eller derover)
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Anden komorbid systemisk sygdom eller anden alvorlig samtidig sygdom
• Aktiv malignitet bortset fra brystkræft =< 3 år før registrering; UNDTAGELSER: ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen; BEMÆRK: hvis der er en historie med tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling for deres kræft
• Immunkompromitterede patienter (bortset fra det, der er relateret til brugen af ​​kortikosteroider), herunder patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV).
• Modtaget tidligere behandling med HDAC (histondeacetylase) hæmmere eller demethyleringsmidler =< 2 uger før registrering
• Ustabile hjernemetastaser; BEMÆRK: Patienter med hjernemetastaser skal have stabil neurologisk status og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) efter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i mindst 4 uger uden behov for dexamethason (stabil lavdosis dexamethason tilladt efter studielederens skøn); patienter med leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede
• Patient, der tager valproinsyre
• Patient, der ikke kan sluge tabletter