Azacitidine en Entinostat bij de behandeling van patiënten met gevorderde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst triple-negatief (ER-, progesteronreceptor [PR]-, humane epidermale groeifactorreceptor 2 [HER2]-) of hormoonpositief/HER2- hebben, met bewijs van lokaal gevorderd en inoperabel of gemetastaseerde ziekte (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Stadium IV)

  • OPMERKING: Triple-negatieve patiënten worden gedefinieerd volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP); deze richtlijnen stellen dat ER- en PR-assays als positief worden beschouwd als er ten minste 1% positieve tumorkernen in het monster zijn bij testen in aanwezigheid van verwachte reactiviteit van interne (normale epitheelelementen) en externe controles
  • Een patiënt die een verandering in receptorstatus heeft (bijv. PR-negatief naar positief) kan worden gestratificeerd als triple-negatief of hormoon-positief, in tegenstelling tot de meest recente receptortesten, voor de doeleinden van het onderzoek op basis van het klinisch beloop naar goeddunken van de leerstoel; voor HER2-beoordeling is een negatief resultaat een immunohistochemische kleuring van 0 of 1+, een resultaat van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) van minder dan 4,0 HER2-genkopieën per kern, of een FISH-ratio van minder dan 1,8

• Patiënten met triple-negatieve ziekte moeten minimaal 1 eerder chemotherapieschema hebben ondergaan (toegediend in adjuvante of gemetastaseerde setting); hormoonreceptorpositieve patiënten moeten twee lijnen van hormonale therapie hebben doorlopen (toegediend in adjuvante of gemetastaseerde setting), tenzij anders in aanmerking komend zoals hieronder, en ten minste 1 eerder chemotherapieschema (toegediend in adjuvante of gemetastaseerde setting) zonder bekende curatieve opties beschikbaar

  • OPMERKING: Patiënten met een hormoonreceptor-positieve ziekte kunnen in aanmerking komen als ze klinisch hormoonresistent worden geacht, rekening houdend met de mate van progressie van de ziekte of een kort interval van eerstelijns hormoontherapie voorafgaand aan progressie, of als ze hormoontherapie niet verdragen, zodat verdere hormonale therapie wordt niet overwogen als onderdeel van de behandelstrategie
• Bij patiënten met gemetastaseerde leverziekte is de leverziektelast beperkt tot niet meer dan 30% van het totale levervolume, zoals beoordeeld door lokale beoordeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Hemoglobine (HgB) >= 9,0 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mcl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); een uitzondering hierop kan worden toegestaan ​​voor deelnemers met het syndroom van Gilbert met gedocumenteerde goedkeuring door de protocolvoorzitter
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) =< 3 x ULN
• Creatinine =< institutionele ULN of creatinineklaring >= 60 ml/min met behulp van de gemodificeerde Cockcroft-Gault-formule
• Negatieve zwangerschapstest (serum of urine) gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• De patiënt moet een toegankelijke tumorlaesie hebben waaruit een biopsiemonster kan worden verkregen; OPMERKING: als een poging tot biopsie bij aanvang wordt uitgevoerd en dit niet lukt (bijv. intolerantie van de patiënt, ontoereikend weefsel), komt de patiënt nog steeds in aanmerking voor het onderzoek
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor verplicht translationeel onderzoek
• Bereidheid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
  • LET OP: als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen

• Een van de volgende:

  • Chemotherapie < 3 weken voor aanmelding
  • Hormoontherapie < 3 weken voor aanmelding
  • Radiotherapie < 3 weken voor aanmelding
  • Chirurgie < 3 weken voor aanmelding
  • Nitrosourea/mitomycine C < 6 weken voor registratie
  • Trastuzumab < 6 weken voor registratie
  • Bevacizumab < 6 weken voor registratie
  • Degenen die niet zijn hersteld van acute bijwerkingen tot graad < 2 of baseline vanwege toegediende middelen, met uitzondering van alopecia, tenzij goedgekeurd door de protocolvoorzitter
  • OPMERKING: gelijktijdige bisfosfonaattherapie is toegestaan; gelijktijdige ovariële onderdrukkingstherapie (d.w.z. Lupron of Zoladex) is ook toegestaan ​​naar goeddunken van de protocolvoorzitter/aangewezen persoon
• Alle andere lopende onderzoeksagenten
• Bekende gevoeligheid voor 5-AZA, entinostat of mannitol

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek of die de juiste beoordeling van veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zou verstoren, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie
  • Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II of hoger)
  • Instabiele angina pectoris
  • Hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Andere comorbide systemische ziekte of andere ernstige gelijktijdige ziekte
• Actieve maligniteit anders dan borstkanker =< 3 jaar voor registratie; UITZONDERINGEN: niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de cervix; OPMERKING: als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteiten, mogen ze geen andere specifieke behandeling voor hun kanker krijgen
• Immuungecompromitteerde patiënten (anders dan patiënten die verband houden met het gebruik van corticosteroïden), waaronder patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn
• Eerder behandeld met HDAC-remmers (histondeacetylaseremmers) of demethyleringsmiddelen =< 2 weken voor registratie
• Instabiele hersenmetastasen; OPMERKING: patiënten met hersenmetastasen moeten een stabiele neurologische status en beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) hebben na lokale therapie (chirurgie of bestraling) gedurende ten minste 4 weken, zonder dexamethasonbehoefte (stabiele lage dosis dexamethason toegestaan ​​ter beoordeling van de onderzoeksvoorzitter); patiënten met leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking
• Patiënt die valproïnezuur gebruikt
• Patiënt die geen tabletten kan slikken