Azacitidin und Entinostat bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust haben, dreifach negativ (ER-, Progesteronrezeptor [PR]-, humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 [HER2]-) oder hormonpositiv/HER2-, mit Anzeichen von lokal fortgeschritten und inoperabel oder metastasierende Erkrankung (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Stadium IV)

  • HINWEIS: Triple-negative Patienten werden gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) definiert; Diese Richtlinien besagen, dass ER- und PR-Assays als positiv angesehen werden, wenn mindestens 1 % positive Tumorkerne in der Probe beim Testen in Gegenwart der erwarteten Reaktivität von internen (normale epitheliale Elemente) und externen Kontrollen vorhanden sind
  • Ein Patient, der eine Änderung des Rezeptorstatus aufweist (z. B. PR-negativ zu positiv), kann für Zwecke der Studie auf der Grundlage des klinischen Verlaufs nach eigenem Ermessen im Gegensatz zu den letzten Rezeptortests als dreifach negativ oder hormonpositiv stratifiziert werden der Studienstuhl; Bei der HER2-Beurteilung ist ein negatives Ergebnis eine immunhistochemische Färbung von 0 oder 1+, ein Ergebnis der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) von weniger als 4,0 HER2-Genkopien pro Zellkern oder ein FISH-Verhältnis von weniger als 1,8

• Patienten mit dreifach negativer Erkrankung müssen mindestens 1 vorangegangenes Chemotherapie-Schema (verabreicht in der adjuvanten oder metastasierten Umgebung) durchlaufen haben; Hormonrezeptor-positive Patienten müssen zwei Linien der Hormontherapie (verabreicht im adjuvanten oder metastasierten Setting) durchlaufen haben, sofern nicht anderweitig wie unten beschrieben in Frage kommt, und mindestens 1 vorheriges Chemotherapie-Schema (verabreicht im adjuvanten oder metastasierenden Setting) ohne bekannte Heilmöglichkeiten zur Verfügung

  • HINWEIS: Patienten mit einer hormonrezeptorpositiven Erkrankung können als förderfähig angesehen werden, wenn sie unter Berücksichtigung der Progressionsrate der Erkrankung oder eines kurzen Zeitintervalls unter Erstlinien-Hormontherapie vor dem Fortschreiten als klinisch hormonresistent eingestuft werden oder wenn sie eine solche Hormontherapie nicht vertragen eine weitere Hormontherapie wird nicht als Teil der Behandlungsstrategie in Betracht gezogen
• Bei Patienten mit Metastasen in der Leber ist die Belastung durch die Lebererkrankung auf nicht mehr als 30 % des gesamten Lebervolumens begrenzt, wie durch eine lokale Überprüfung festgestellt wurde
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Hämoglobin (HgB) >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Thrombozytenzahl >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); Eine Ausnahme hiervon kann für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit dokumentierter Genehmigung durch den Protokollvorsitzenden zugelassen werden
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartataminotransferase [AST]) = < 3 x ULN
• Kreatinin =< institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Der Patient muss eine zugängliche Tumorläsion haben, aus der eine Biopsie entnommen werden kann; HINWEIS: Wenn eine Ausgangsbiopsie versucht wird und erfolglos ist (z. B. Unverträglichkeit des Patienten, unzureichendes Gewebe), wird der Patient dennoch als für die Studie geeignet erachtet
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für die obligatorische translationale Forschung
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • HINWEIS: Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Eines der folgenden:

  • Chemotherapie < 3 Wochen vor Anmeldung
  • Hormontherapie < 3 Wochen vor Anmeldung
  • Strahlentherapie < 3 Wochen vor Anmeldung
  • Operation < 3 Wochen vor Anmeldung
  • Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Trastuzumab < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Bevacizumab < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Diejenigen, die sich aufgrund von verabreichten Wirkstoffen nicht von akuten unerwünschten Ereignissen auf Grad < 2 oder den Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, es sei denn, dies wurde vom Protokollvorsitzenden genehmigt
  • HINWEIS: Eine gleichzeitige Bisphosphonattherapie ist zulässig; Eine gleichzeitige ovarielle Suppressionstherapie (d. h. Lupron oder Zoladex) ist nach Ermessen des Protokollvorsitzenden/Beauftragten ebenfalls zulässig
• Alle anderen laufenden Ermittlungen
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber 5-AZA, Entinostat oder Mannit

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II oder höher)
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Andere komorbide systemische Erkrankung oder andere schwere gleichzeitige Erkrankung
• Aktive bösartige Erkrankung außer Brustkrebs = < 3 Jahre vor Registrierung; AUSNAHMEN: nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses; HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung für ihren Krebs erhalten
• Immungeschwächte Patienten (mit Ausnahme derjenigen, die mit der Anwendung von Kortikosteroiden in Verbindung stehen), einschließlich Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Erhaltene vorherige Behandlung mit HDAC (Histondeacetylase)-Inhibitoren oder Demethylierungsmitteln = < 2 Wochen vor der Registrierung
• instabile Hirnmetastasen; HINWEIS: Patienten mit Hirnmetastasen müssen einen stabilen neurologischen Status und eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Bildgebung nach lokaler Therapie (Operation oder Bestrahlung) für mindestens 4 Wochen haben, ohne dass Dexamethason erforderlich ist (stabiles niedrig dosiertes Dexamethason ist nach Ermessen des Studienleiters zulässig); Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind nicht förderfähig
• Patient, der Valproinsäure einnimmt
• Patient, der keine Tabletten schlucken kann