Azacitidina e Entinostat no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado

Critério de inclusão:

• Paciente deve ter adenocarcinoma de mama confirmado histológica ou citologicamente triplo negativo (ER-, receptor de progesterona [PR]-, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 [HER2]-) ou hormônio positivo/ HER2-, com evidência de localmente avançado e inoperável ou doença metastática (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Estágio IV)

  • NOTA: Os pacientes triplo-negativos serão definidos de acordo com as Diretrizes da American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP); essas diretrizes afirmam que os ensaios de ER e PR são considerados positivos se houver pelo menos 1% de núcleos tumorais positivos na amostra no teste na presença de reatividade esperada de controles internos (elementos epiteliais normais) e externos
  • Um paciente que apresenta uma alteração no status do receptor (por exemplo, PR negativo para positivo) pode ser estratificado como triplo negativo ou hormônio positivo, ao contrário do teste de receptor mais recente, para fins do estudo com base no curso clínico a critério do a Cadeira de Estudos; para avaliação de HER2, um resultado negativo é uma coloração imuno-histoquímica de 0 ou 1+, um resultado de hibridização in situ fluorescente (FISH) inferior a 4,0 cópias do gene HER2 por núcleo ou uma proporção de FISH inferior a 1,8

• Pacientes com doença triplo negativo devem ter progredido em pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior (administrado no cenário adjuvante ou metastático); pacientes positivos para receptores hormonais devem ter progredido através de duas linhas de terapia hormonal (administrada no cenário adjuvante ou metastático), a menos que sejam elegíveis conforme abaixo, e pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior (administrado no cenário adjuvante ou metastático) sem nenhum opções curativas disponíveis

  • NOTA: Pacientes com doença receptora hormonal positiva podem ser considerados elegíveis se forem considerados clinicamente resistentes a hormônios, levando em consideração a taxa de progressão da doença ou um curto intervalo de tempo na terapia hormonal de primeira linha antes da progressão, ou se intolerantes à terapia hormonal de modo que terapia hormonal adicional não será considerada como parte da estratégia de tratamento
• Em pacientes com doença metastática no fígado, a carga da doença hepática é limitada a não mais do que 30% do volume hepático total, conforme avaliado por revisão local
• Os pacientes devem ter doença mensurável
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); uma exceção a isso pode ser permitida para participantes com síndrome de Gilbert com aprovação documentada pelo Presidente do Protocolo
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < 3 x LSN
• Creatinina =< LSN institucional ou depuração de creatinina >= 60 mL/min usando a fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Teste de gravidez negativo (soro ou urina) feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• O paciente deve ter uma lesão tumoral acessível a partir da qual uma amostra de biópsia pode ser obtida; OBSERVAÇÃO: se a biópsia de linha de base for tentada e não for bem-sucedida (por exemplo, intolerância do paciente, tecido inadequado), o paciente ainda será considerado elegível para o estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para pesquisa translacional obrigatória
• Disposição para retornar à instituição de inscrição para acompanhamento

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
  • NOTA: se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Qualquer um dos seguintes:

  • Quimioterapia < 3 semanas antes do registro
  • Terapia hormonal < 3 semanas antes do registro
  • Radioterapia < 3 semanas antes do registro
  • Cirurgia < 3 semanas antes do registro
  • Nitrosureias/mitomicina C < 6 semanas antes do registro
  • Trastuzumabe < 6 semanas antes do registro
  • Bevacizumabe < 6 semanas antes do registro
  • Aqueles que não se recuperaram de eventos adversos agudos para grau < 2 ou linha de base devido a agentes administrados, com exceção de alopecia, a menos que aprovado pelo Presidente do Protocolo
  • NOTA: a terapia concomitante com bisfosfonatos é permitida; terapia concomitante de supressão ovariana (ou seja, Lupron ou Zoladex) também é permitida a critério do Presidente do Protocolo/pessoa designada
• Quaisquer outros agentes de investigação em andamento
• Sensibilidade conhecida ao 5-AZA, entinostat ou manitol

• Doença intercorrente não controlada que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interferiria significativamente na avaliação adequada de segurança e toxicidade dos regimes prescritos, incluindo, entre outros:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe II ou superior)
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Outra doença sistêmica comórbida ou outra doença concomitante grave
• Malignidade ativa diferente de câncer de mama = < 3 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero; NOTA: se houver histórico de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer
• Pacientes imunocomprometidos (exceto aqueles relacionados ao uso de corticosteroides), incluindo pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Recebeu tratamento anterior com inibidores de HDAC (histona desacetilase) ou agentes desmetilantes = < 2 semanas antes do registro
• Metástases cerebrais instáveis; NOTA: pacientes com metástases cerebrais devem ter estado neurológico estável e imagem por ressonância magnética (MRI) após terapia local (cirurgia ou radiação) por pelo menos 4 semanas, sem necessidade de dexametasona (baixa dose estável de dexametasona permitida a critério do presidente do estudo); pacientes com doença leptomeníngea não são elegíveis
• Paciente em uso de ácido valpróico
• Paciente que não consegue engolir comprimidos