Klinisk randomisering av et antifibrinolytikum ved betydelig hodeskade (CRASH-3)

BAKGRUNN: På verdensbasis blir over 10 millioner mennesker drept eller innlagt på sykehus på grunn av traumatisk hjerneskade (TBI) hvert år. Omtrent 90 % av dødsfallene fra TBI skjer i lav- og mellominntektsland. TBI rammer for det meste unge voksne og mange opplever langvarig eller permanent funksjonshemming. Den sosiale og økonomiske byrden til TBI er betydelig. Tranexamsyre (TXA) gis vanligvis til kirurgiske pasienter for å redusere blødninger og behovet for blodoverføring. TXA har vist seg å redusere antall pasienter som mottar blodoverføring med omtrent en tredjedel, reduserer volumet av blodtransfusjon med omtrent én enhet, og halverer behovet for ytterligere kirurgi for å kontrollere blødninger hos elektive kirurgiske pasienter. Nylig viste CRASH-2-studien at administrering av TXA innen 8 timer etter skade reduserer dødsfall på grunn av blødning betydelig (RR=0,85, 95 % KI 0,76-0,96; p=0,008), og dødelighet av alle årsaker (RR=0,91, 95 % KI 0,85-0,97; p=0,0035), uten tilsynelatende økning i vaskulære okklusive hendelser. En metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier av TXA i TBI viste en signifikant reduksjon i blødningsvekst (OR=0,61, 95 %CI 0,41 til 0,91) og dødelighet (OR=0,59, 95 % CI 0,35 til 0,99) med TXA. Selv om resultatene fra disse forsøkene er lovende, er estimatene upresise og det finnes ingen data om effekten av TXA på funksjonshemming. I tillegg vil en nestet studie bli utført i en undergruppe av CRASH-3-prøvedeltakere. Denne nestede studien (CRASH-3 Intracranial Bleeding Sub-Study [CRASH-3 IBS]) vil undersøke effekten av tranexamsyre på intrakraniell blødning og cerebral iskemi ved bruk av CT-skanninger hos ca. 1000 pasienter randomisert inn i CRASH-3-studien.

MÅL: CRASH-3-studien vil gi pålitelig bevis om effekten av tranexamsyre på dødelighet og funksjonshemming hos pasienter med TBI. Effekten av TXA på risikoen for vaskulære okklusive hendelser og anfall vil også bli vurdert.

PRIMÆRT UTKOMST: Det primære utfallet er død på sykehus (innen 28 dager etter skade) av pasienter randomisert innen 3 timer etter skade (dødsårsak vil bli beskrevet).

SEKUNDÆRE RESULTAT:

1. Vaskulære okklusive hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag, lungeemboli, kliniske tegn på dyp venetrombose)
2. Invaliditet på sykehus vurdert ved hjelp av funksjonshemmingsskalaen og pasientorientert utfall
3. Anfall
4. Nevrokirurgisk inngrep
5. Dager på intensiven Andre uønskede hendelser vil bli beskrevet

Andre utfallsmål: CRASH-3 IBS Primært utfall - det totale volumet av intrakraniell blødning etter randomisering, justering for volumet av baseline blødninger.

Sekundært utfall -

• Frekvens av progressiv blødning: antall pasienter med en post-randomisering CT-skanning med totalt blødningsvolum på mer enn 25 % av volumet på pre-randomiseringsskanningen;
• Hyppighet av forsinket blødning: antall pasienter med blødning på post-randomisering CT-skanning når det ikke var én på pre-randomiseringsskanning;
• Nye fokale iskemiske lesjoner: iskemiske lesjoner som vises på CT-skanningen etter randomisering, men ikke på pre-randomiseringsskanningen;
• Totalt volum av intrakraniell blødning hos pasienter som gjennomgår kirurgisk evakuering av blødning etter randomisering, justering for volumet av baseline blødning.

PRØVEDESIGN: En stor, pragmatisk, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie blant 13 000 traumatiske hjerneskadepasienter

DIAGNOSE OG INKLUDERINGS-/EXKLUSJONSKRITERIER:

Voksne med traumatisk hjerneskade som

• er innen åtte timer etter skade
• med intrakraniell blødning på CT-skanning eller som har en GCS på 12 eller mindre, og
• har ingen signifikant ekstrakraniell blødning. Det grunnleggende kvalifikasjonskriteriet er den ansvarlige klinikerens 'usikkerhet' med hensyn til hvorvidt tranexamsyre skal brukes eller ikke hos en bestemt pasient med traumatisk hjerneskade.

TESTPRODUKT, REFERANSETERAPI, DOSES OG ADMINISTRASJONSMÅTE: En ladningsdose av tranexamsyre

(1 gram ved intravenøs injeksjon) eller placebo (natriumklorid 0,9%) gis så snart som mulig etter randomisering. En vedlikeholdsdose av tranexamsyre (1 gram ved intravenøs injeksjon) eller placebo (natriumklorid 0,9 %) vil bli gitt etter at startdosen er fullført.

INNSTILLING: Denne studien vil bli koordinert fra London School of Hygiene & Tropical Medicine (University of London) og gjennomføres over hele verden på sykehus i lav-, mellom- og høyinntektsland.