Aleatorización clínica de un antifibrinolítico en traumatismo craneoencefálico significativo (CRASH-3)

ANTECEDENTES: En todo el mundo, más de 10 millones de personas mueren u hospitalizan a causa de una lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) cada año. Alrededor del 90% de las muertes por TBI ocurren en países de ingresos bajos y medios. La TBI afecta principalmente a adultos jóvenes y a muchos que experimentan una discapacidad permanente o de larga duración. La carga social y económica de TBI es considerable. El ácido tranexámico (TXA) se administra comúnmente a pacientes quirúrgicos para reducir el sangrado y la necesidad de una transfusión de sangre. Se ha demostrado que TXA reduce la cantidad de pacientes que reciben una transfusión de sangre en aproximadamente un tercio, reduce el volumen de sangre transfundida en aproximadamente una unidad y reduce a la mitad la necesidad de cirugía adicional para controlar el sangrado en pacientes quirúrgicos electivos. Más recientemente, el ensayo CRASH-2 mostró que la administración de TXA dentro de las 8 horas posteriores a la lesión reduce significativamente las muertes por sangrado (RR = 0,85, IC 95% 0,76-0,96; p=0,008), y mortalidad por todas las causas (RR=0,91, IC 95% 0,85-0,97; p=0,0035), sin aumento aparente de eventos oclusivos vasculares. Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios de TXA en TBI mostró una reducción significativa en el crecimiento de la hemorragia (OR = 0,61, IC95% 0,41 a 0,91) y mortalidad (OR=0,59, IC del 95%: 0,35 a 0,99) con TXA. Aunque los resultados de estos ensayos son prometedores, las estimaciones son imprecisas y no hay datos sobre el efecto del ATX en la discapacidad. Además, se realizará un estudio anidado en un subconjunto de participantes del ensayo CRASH-3. Este estudio anidado (CRASH-3 Intracranial Bleeding Sub-Study [CRASH-3 IBS]) examinará el efecto del ácido tranexámico sobre la hemorragia intracraneal y la isquemia cerebral mediante tomografías computarizadas en aproximadamente 1000 pacientes aleatorizados en el ensayo CRASH-3.

OBJETIVO: El ensayo CRASH-3 proporcionará evidencia confiable sobre el efecto del ácido tranexámico sobre la mortalidad y la discapacidad en pacientes con TCE. También se evaluará el efecto de TXA sobre el riesgo de eventos oclusivos vasculares y convulsiones.

RESULTADO PRIMARIO: El resultado primario es la muerte en el hospital (dentro de los 28 días posteriores a la lesión) de los pacientes asignados al azar dentro de las 3 horas posteriores a la lesión (se describirá la causa de la muerte).

RESULTADOS SECUNDARIOS:

1. Eventos oclusivos vasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, evidencia clínica de trombosis venosa profunda)
2. Invalidez hospitalaria evaluada mediante la Escala de calificación de discapacidad y el resultado orientado al paciente
3. convulsiones
4. Intervención neuroquirúrgica
5. Días en cuidados intensivos Se describirán otros eventos adversos

Otras medidas de resultado: CRASH-3 IBS Resultado primario: el volumen total de hemorragia intracraneal después de la aleatorización, ajustado por el volumen de hemorragia inicial.

Resultado secundario -

• Frecuencia de hemorragia progresiva: número de pacientes con una TC posterior a la aleatorización con un volumen de hemorragia total de más del 25 % del volumen en la exploración previa a la aleatorización;
• Frecuencia de hemorragia tardía: número de pacientes con hemorragia en la tomografía computarizada posterior a la aleatorización cuando no había ninguna en la tomografía computarizada previa a la asignación al azar;
• Nuevas lesiones isquémicas focales: lesiones isquémicas que aparecen en la tomografía computarizada posterior a la aleatorización pero no en la exploración previa a la aleatorización;
• Volumen total de hemorragia intracraneal en pacientes sometidos a evacuación quirúrgica de la hemorragia después de la aleatorización, ajustado por el volumen de hemorragia inicial.

DISEÑO DEL ENSAYO: Un ensayo grande, pragmático, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo entre 13 000 pacientes con lesiones cerebrales traumáticas

DIAGNÓSTICO Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN:

Adultos con lesión cerebral traumática que

• están dentro de las ocho horas de la lesión
• con cualquier sangrado intracraneal en la tomografía computarizada o que tienen un GCS de 12 o menos, y
• no tener hemorragia extracraneal significativa El criterio de elegibilidad fundamental es la "incertidumbre" del médico responsable sobre si usar o no ácido tranexámico en un paciente particular con lesión cerebral traumática.

PRODUCTO DE PRUEBA, TERAPIA DE REFERENCIA, DOSIS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Una dosis de carga de ácido tranexámico

(1 gramo por inyección intravenosa) o placebo (cloruro de sodio al 0,9 %) se administrará lo antes posible después de la aleatorización. Se administrará una dosis de mantenimiento de ácido tranexámico (1 gramo por inyección intravenosa) o placebo (cloruro de sodio al 0,9 %) después de finalizar la dosis de carga.

ESCENARIO: Este ensayo será coordinado por la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (Universidad de Londres) y se llevará a cabo en todo el mundo en hospitales de países de ingresos bajos, medios y altos.