Klinisk randomisering av ett antifibrinolytikum vid betydande huvudskada (CRASH-3)

BAKGRUND: Över 10 miljoner människor i världen dödas eller läggas in på sjukhus på grund av traumatisk hjärnskada (TBI) varje år. Cirka 90 % av dödsfallen till följd av TBI inträffar i låg- och medelinkomstländer. TBI drabbar främst unga vuxna och många upplever långvariga eller bestående funktionsnedsättningar. Den sociala och ekonomiska bördan av TBI är betydande. Tranexamsyra (TXA) ges vanligtvis till kirurgiska patienter för att minska blödningar och behovet av blodtransfusion. TXA har visat sig minska antalet patienter som får en blodtransfusion med ungefär en tredjedel, minskar volymen blodtransfusion med ungefär en enhet och halverar behovet av ytterligare operation för att kontrollera blödning hos elektiva kirurgiska patienter. På senare tid visade CRASH-2-studien att administrering av TXA inom 8 timmar efter skadan signifikant minskar dödsfall på grund av blödning (RR=0,85, 95% CI 0,76-0,96; p=0,008) och dödlighet av alla orsaker (RR=0,91, 95% CI 0,85-0,97; p=0,0035), utan någon uppenbar ökning av vaskulära ocklusiva händelser. En metaanalys av randomiserade kontrollerade studier av TXA vid TBI visade en signifikant minskning av blödningstillväxt (OR=0,61, 95 %CI 0,41 till 0,91) och dödlighet (OR=0,59, 95 %CI 0,35 till 0,99) med TXA. Även om resultaten från dessa försök är lovande, är uppskattningarna oprecisa och det finns inga data om effekten av TXA på funktionshinder. Dessutom kommer en kapslad studie att genomföras i en undergrupp av CRASH-3-studiedeltagare. Denna kapslade studie (CRASH-3 Intracranial Bleeding Sub-Study [CRASH-3 IBS]) kommer att undersöka effekten av tranexamsyra på intrakraniell blödning och cerebral ischemi med hjälp av CT-skanningar hos cirka 1 000 patienter som randomiserats till CRASH-3-studien.

SYFTE: CRASH-3-studien kommer att ge tillförlitliga bevis om effekten av tranexamsyra på dödlighet och funktionsnedsättning hos patienter med TBI. Effekten av TXA på risken för vaskulära ocklusiva händelser och anfall kommer också att bedömas.

PRIMÄRT RESULTAT: Det primära resultatet är dödsfall på sjukhus (inom 28 dagar efter skadan) av patienter som randomiserats inom 3 timmar efter skadan (dödsorsaken kommer att beskrivas).

SEKUNDÄRA RESULTAT:

1. Vaskulära ocklusiva händelser (hjärtinfarkt, stroke, lungemboli, kliniska tecken på djup ventrombos)
2. Invaliditet på sjukhus bedöms med hjälp av Disability Rating Scale och Patient Oriented Outcome
3. Anfall
4. Neurokirurgisk ingrepp
5. Dagar på intensivvården Andra biverkningar kommer att beskrivas

Andra utfallsmått: CRASH-3 IBS Primärt utfall - den totala volymen av intrakraniell blödning efter randomisering, justering för baslinjeblödningsvolym.

Sekundärt resultat -

• Frekvens av progressiv blödning: antal patienter med en CT-skanning efter randomisering med en total blödningsvolym på mer än 25 % av volymen på pre-randomiseringsskanningen;
• Frekvens av fördröjd blödning: antal patienter med blödning på CT-skanningen efter randomisering när det inte fanns en på pre-randomiseringsskanningen;
• Nya fokala ischemiska lesioner: ischemiska lesioner som uppträder på CT-skanningen efter randomisering men inte på pre-randomiseringsskanningen;
• Total volym av intrakraniell blödning hos patienter som genomgår kirurgisk evakuering av blödning efter randomisering, justering för volymen av baslinjeblödning.

PRÖVNINGSDESIGN: En stor, pragmatisk, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie bland 13 000 patienter med traumatisk hjärnskada

DIAGNOS OCH INKLUSION/EXKLUSIONSKRITERIER:

Vuxna med traumatisk hjärnskada som

• är inom åtta timmar efter skadan
• med någon intrakraniell blödning på datortomografi eller som har en GCS på 12 eller mindre, och
• har ingen signifikant extrakraniell blödning Det grundläggande behörighetskriteriet är den ansvariga läkarens "osäkerhet" om huruvida tranexamsyra ska användas eller inte till en viss patient med traumatisk hjärnskada.

TESTPRODUKT, REFERENSBEHANDLING, DOS OCH ADMINISTRERINGSSÄTT: En laddningsdos av tranexamsyra

(1 gram som intravenös injektion) eller placebo (natriumklorid 0,9%) kommer att ges så snart som möjligt efter randomisering. En underhållsdos av tranexamsyra (1 gram som intravenös injektion) eller placebo (natriumklorid 0,9 %) kommer att ges efter att laddningsdosen är klar.

INSTÄLLNING: Denna studie kommer att koordineras från London School of Hygiene & Tropical Medicine (University of London) och genomföras över hela världen på sjukhus i låg-, medel- och höginkomstländer.