Randomizzazione clinica di un antifibrinolitico in trauma cranico significativo (CRASH-3)

SFONDO: In tutto il mondo, oltre 10 milioni di persone vengono uccise o ricoverate in ospedale a causa di lesioni cerebrali traumatiche (TBI) ogni anno. Circa il 90% dei decessi per trauma cranico si verifica nei paesi a basso e medio reddito. Il trauma cranico colpisce principalmente i giovani adulti e molti soffrono di disabilità di lunga durata o permanenti. Il peso sociale ed economico del trauma cranico è considerevole. L'acido tranexamico (TXA) viene comunemente somministrato ai pazienti chirurgici per ridurre il sanguinamento e la necessità di trasfusioni di sangue. TXA ha dimostrato di ridurre il numero di pazienti che ricevono una trasfusione di sangue di circa un terzo, riduce il volume di sangue trasfuso di circa un'unità e dimezza la necessità di ulteriori interventi chirurgici per controllare il sanguinamento nei pazienti chirurgici elettivi. Più recentemente, lo studio CRASH-2 ha dimostrato che la somministrazione di TXA entro 8 ore dalla lesione riduce significativamente i decessi dovuti a sanguinamento (RR=0,85, IC 95% 0,76-0,96; p=0,008) e mortalità per tutte le cause (RR=0,91, IC 95% 0,85-0,97; p=0,0035), senza apparente aumento degli eventi vascolari occlusivi. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati di TXA in TBI ha mostrato una significativa riduzione della crescita delle emorragie (OR=0,61, 95%CI da 0,41 a 0,91) e mortalità (OR=0,59, 95%CI da 0,35 a 0,99) con TXA. Sebbene i risultati di questi studi siano promettenti, le stime sono imprecise e non ci sono dati sull'effetto del TXA sulla disabilità. Inoltre, uno studio nidificato sarà condotto in un sottogruppo di partecipanti allo studio CRASH-3. Questo studio nidificato (CRASH-3 Intracranial Bleeding Sub-Study [CRASH-3 IBS]) esaminerà l'effetto dell'acido tranexamico sull'emorragia intracranica e sull'ischemia cerebrale utilizzando scansioni TC in circa 1.000 pazienti randomizzati nello studio CRASH-3.

OBIETTIVO: Lo studio CRASH-3 fornirà prove affidabili sull'effetto dell'acido tranexamico sulla mortalità e sulla disabilità nei pazienti con trauma cranico. Verrà inoltre valutato l'effetto del TXA sul rischio di eventi vascolari occlusivi e convulsioni.

ESITO PRIMARIO: L'esito primario è la morte in ospedale (entro 28 giorni dalla lesione) dei pazienti randomizzati entro 3 ore dalla lesione (sarà descritta la causa della morte).

RISULTATI SECONDARI:

1. Eventi vascolari occlusivi (infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, evidenza clinica di trombosi venosa profonda)
2. In ospedale la disabilità è stata valutata utilizzando la scala di valutazione della disabilità e l'esito orientato al paziente
3. Convulsioni
4. Intervento neurochirurgico
5. Giorni in terapia intensiva Verranno descritti altri eventi avversi

Altre misure di esito: CRASH-3 IBS Esito primario - il volume totale di emorragia intracranica dopo la randomizzazione, aggiustato per il volume di emorragia al basale.

Risultato secondario -

• Frequenza di emorragia progressiva: numero di pazienti con una scansione TC post-randomizzazione con volume totale di emorragia superiore al 25% del volume sulla scansione pre-randomizzazione;
• Frequenza di emorragia ritardata: numero di pazienti con emorragia alla TC post-randomizzazione quando non ce n'era uno alla scansione pre-randomizzazione;
• Nuove lesioni ischemiche focali: lesioni ischemiche che compaiono alla TAC post-randomizzazione ma non alla scansione pre-randomizzazione;
• Volume totale di sanguinamento intracranico in pazienti sottoposti a evacuazione chirurgica dell'emorragia dopo la randomizzazione, aggiustato per il volume di sanguinamento al basale.

PROGETTO DI STUDIO: uno studio ampio, pragmatico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo tra 13.000 pazienti con lesioni cerebrali traumatiche

DIAGNOSI E CRITERI DI INCLUSIONE/ESCLUSIONE:

Adulti con lesione cerebrale traumatica che

• sono entro otto ore dall'infortunio
• con qualsiasi sanguinamento intracranico alla TAC o che hanno un GCS di 12 o meno, e
• non presentano emorragie extracraniche significative Il criterio fondamentale di ammissibilità è l'"incertezza" del medico responsabile sull'opportunità o meno di utilizzare l'acido tranexamico in un particolare paziente con lesione cerebrale traumatica.

PRODOTTO IN TEST, TERAPIA DI RIFERIMENTO, DOSE E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE: Una dose di carico di acido tranexamico

(1 grammo per iniezione endovenosa) o il placebo (cloruro di sodio 0,9%) verrà somministrato il prima possibile dopo la randomizzazione. Una dose di mantenimento di acido tranexamico (1 grammo per iniezione endovenosa) o di placebo (cloruro di sodio 0,9%) verrà somministrata al termine della dose di carico.

IMPOSTAZIONE: Questo studio sarà coordinato dalla London School of Hygiene & Tropical Medicine (Università di Londra) e condotto in tutto il mondo negli ospedali dei paesi a basso, medio e alto reddito.