Klinische randomisatie van een antifibrinolyticum bij ernstig hoofdletsel (CRASH-3)

ACHTERGROND: Wereldwijd worden jaarlijks meer dan 10 miljoen mensen gedood of in het ziekenhuis opgenomen vanwege traumatisch hersenletsel (TBI). Ongeveer 90% van de sterfgevallen als gevolg van TBI vindt plaats in lage- en middeninkomenslanden. TBI treft vooral jonge volwassenen en velen ervaren langdurige of blijvende invaliditeit. De maatschappelijke en economische last van TBI is aanzienlijk. Tranexaminezuur (TXA) wordt vaak aan chirurgische patiënten gegeven om bloedingen en de noodzaak van bloedtransfusie te verminderen. Van TXA is aangetoond dat het het aantal patiënten dat een bloedtransfusie krijgt met ongeveer een derde vermindert, het volume van het getransfundeerde bloed met ongeveer één eenheid vermindert en de noodzaak van verdere chirurgie om bloedingen bij electieve chirurgische patiënten onder controle te houden, halveert. Meer recent toonde de CRASH-2-studie aan dat de toediening van TXA binnen 8 uur na een verwonding het aantal sterfgevallen als gevolg van bloedingen aanzienlijk vermindert (RR=0,85, 95% BI 0,76-0,96; p=0,008), en sterfte door alle oorzaken (RR=0,91, 95% BI 0,85-0,97; p=0,0035), zonder duidelijke toename van vasculaire occlusieve voorvallen. Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar TXA bij TBI toonde een significante vermindering van de bloedinggroei aan (OR=0,61, 95% BI 0,41 tot 0,91) en mortaliteit (OR=0,59, 95% BI 0,35 tot 0,99) met TXA. Hoewel de resultaten van deze onderzoeken veelbelovend zijn, zijn de schattingen onnauwkeurig en zijn er geen gegevens over het effect van TXA op invaliditeit. Bovendien zal een geneste studie worden uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers aan de CRASH-3-studie. Deze geneste studie (CRASH-3 Intracranial Bleeding Sub-Study [CRASH-3 IBS]) zal het effect van tranexaminezuur op intracraniale bloedingen en cerebrale ischemie onderzoeken met behulp van CT-scans bij ongeveer 1.000 patiënten die gerandomiseerd waren in de CRASH-3-studie.

DOEL: De CRASH-3-studie zal betrouwbaar bewijs leveren over het effect van tranexaminezuur op mortaliteit en invaliditeit bij patiënten met TBI. Het effect van TXA op het risico op vasculaire occlusieve gebeurtenissen en toevallen zal ook worden beoordeeld.

PRIMAIRE UITKOMST: De primaire uitkomstmaat is overlijden in het ziekenhuis (binnen 28 dagen na verwonding) van gerandomiseerde patiënten binnen 3 uur na verwonding (doodsoorzaak zal worden beschreven).

SECUNDAIRE UITKOMSTEN:

1. Vasculaire occlusieve gebeurtenissen (myocardinfarct, beroerte, longembolie, klinisch bewijs van diepe veneuze trombose)
2. In het ziekenhuis beoordeelde invaliditeit met behulp van de Disability Rating Scale en Patient Orientated Outcome
3. Aanvallen
4. Neurochirurgische interventie
5. Dagen op de intensive care Andere bijwerkingen zullen worden beschreven

Andere uitkomstmaten: CRASH-3 IBS Primaire uitkomst - het totale volume van de intracraniale bloeding na randomisatie, gecorrigeerd voor het bloedingsvolume bij aanvang.

Secundaire uitkomst -

• Frequentie progressieve bloeding: aantal patiënten met een post-randomisatie CT-scan met een totaal bloedvolume van meer dan 25% van het volume op de pre-randomisatie-scan;
• Frequentie van vertraagde bloeding: aantal patiënten met bloeding op de CT-scan na randomisatie terwijl er geen was op de prerandomisatiescan;
• Nieuwe focale ischemische laesies: ischemische laesies die verschijnen op de CT-scan na randomisatie maar niet op de prerandomisatiescan;
• Totaal volume van intracraniale bloedingen bij patiënten die chirurgische evacuatie van bloedingen ondergaan na randomisatie, gecorrigeerd voor het volume van basislijnbloedingen.

PROEFOPZET: een grote, pragmatische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 13.000 patiënten met traumatisch hersenletsel

DIAGNOSE EN INSLUITINGS-/UITSLUITINGSCRITERIA:

Volwassenen met traumatisch hersenletsel die

• zijn binnen acht uur na het letsel
• met een intracraniale bloeding op CT-scan of met een GCS van 12 of minder, en
• geen significante extracraniale bloeding hebben Het fundamentele criterium om in aanmerking te komen is de 'onzekerheid' van de verantwoordelijke clinicus over het al dan niet gebruiken van tranexaminezuur bij een bepaalde patiënt met traumatisch hersenletsel.

TESTPRODUCT, REFERENTIETHERAPIE, DOSERING EN TOEDIENINGSWIJZE: Een oplaaddosis tranexaminezuur

(1 gram via intraveneuze injectie) of placebo (natriumchloride 0,9%) zal zo snel mogelijk na randomisatie worden gegeven. Een onderhoudsdosis tranexaminezuur (1 gram via intraveneuze injectie) of placebo (natriumchloride 0,9%) wordt gegeven nadat de oplaaddosis is voltooid.

SNELHEID: Dit onderzoek zal worden gecoördineerd vanuit de London School of Hygiene & Tropical Medicine (University of London) en wereldwijd worden uitgevoerd in ziekenhuizen in lage-, midden- en hoge-inkomenslanden.