Randomização clínica de um antifibrinolítico em traumatismo cranioencefálico significativo (CRASH-3)

JUSTIFICATIVA: Em todo o mundo, mais de 10 milhões de pessoas são mortas ou hospitalizadas por causa de traumatismo cranioencefálico (TCE) a cada ano. Cerca de 90% das mortes por TCE ocorrem em países de baixa e média renda. O TCE afeta principalmente adultos jovens e muitos sofrem de incapacidade duradoura ou permanente. O fardo social e econômico do TCE é considerável. O ácido tranexâmico (TXA) é comumente administrado a pacientes cirúrgicos para reduzir o sangramento e a necessidade de transfusão de sangue. Foi demonstrado que o TXA reduz o número de pacientes que recebem transfusão de sangue em cerca de um terço, reduz o volume de sangue transfundido em cerca de uma unidade e reduz pela metade a necessidade de cirurgia adicional para controlar o sangramento em pacientes cirúrgicos eletivos. Mais recentemente, o estudo CRASH-2 mostrou que a administração de TXA dentro de 8 horas após a lesão reduz significativamente as mortes por sangramento (RR=0,85, IC 95% 0,76-0,96; p=0,008) e mortalidade por todas as causas (RR=0,91, IC 95% 0,85-0,97; p=0,0035), sem aumento aparente de eventos oclusivos vasculares. Uma meta-análise de ensaios controlados randomizados de TXA em TCE mostrou uma redução significativa no crescimento da hemorragia (OR = 0,61, IC 95% 0,41 a 0,91) e mortalidade (OR=0,59, 95% CI 0,35 a 0,99) com TXA. Embora os resultados desses estudos sejam promissores, as estimativas são imprecisas e não há dados sobre o efeito do TXA na incapacidade. Além disso, um estudo aninhado será conduzido em um subconjunto de participantes do estudo CRASH-3. Este estudo aninhado (subestudo de sangramento intracraniano CRASH-3 [CRASH-3 IBS]) examinará o efeito do ácido tranexâmico na hemorragia intracraniana e isquemia cerebral usando tomografias computadorizadas em aproximadamente 1.000 pacientes randomizados no estudo CRASH-3.

OBJETIVO: O estudo CRASH-3 fornecerá evidências confiáveis ​​sobre o efeito do ácido tranexâmico na mortalidade e incapacidade em pacientes com TCE. O efeito do TXA no risco de eventos vasculares oclusivos e convulsões também será avaliado.

RESULTADO PRIMÁRIO: O desfecho primário é a morte no hospital (dentro de 28 dias após a lesão) de pacientes randomizados dentro de 3 horas após a lesão (a causa da morte será descrita).

RESULTADOS SECUNDÁRIOS:

1. Eventos vasculares oclusivos (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, evidência clínica de trombose venosa profunda)
2. Incapacidade hospitalar avaliada usando a Escala de Avaliação de Incapacidade e Resultado Orientado ao Paciente
3. convulsões
4. intervenção neurocirúrgica
5. Dias em terapia intensiva Outros eventos adversos serão descritos

Outras medidas de desfecho: CRASH-3 IBS Resultado primário - o volume total de hemorragia intracraniana após randomização, ajustando para o volume de hemorragia basal.

Resultado secundário -

• Frequência de hemorragia progressiva: número de pacientes com tomografia computadorizada pós-randomização com volume hemorrágico total superior a 25% do volume na varredura pré-randomização;
• Frequência de hemorragia tardia: número de pacientes com hemorragia na TC pós-randomização quando não havia nenhuma na pré-randomização;
• Novas lesões isquêmicas focais: lesões isquêmicas que aparecem na tomografia pós-randomização, mas não na pré-randomização;
• Volume total de sangramento intracraniano em pacientes submetidos à evacuação cirúrgica de hemorragia após randomização, ajustando para volume de sangramento basal.

DESENHO DO ENSAIO: Um estudo grande, pragmático, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo entre 13.000 pacientes com traumatismo cranioencefálico

DIAGNÓSTICO E CRITÉRIOS DE INCLUSÃO/EXCLUSÃO:

Adultos com traumatismo cranioencefálico que

• estão dentro de oito horas de lesão
• com qualquer sangramento intracraniano na tomografia computadorizada ou que tenham um GCS de 12 ou menos, e
• não apresentar hemorragia extracraniana significativa O critério fundamental de elegibilidade é a "incerteza" do clínico responsável quanto ao uso ou não de ácido tranexâmico em um determinado paciente com lesão cerebral traumática.

PRODUTO DE TESTE, TERAPIA DE REFERÊNCIA, DOSE E MODO DE ADMINISTRAÇÃO: Uma dose de ataque de ácido tranexâmico

(1 grama por injeção intravenosa) ou placebo (cloreto de sódio 0,9%) será administrado o mais rápido possível após a randomização. Uma dose de manutenção de ácido tranexâmico (1 grama por injeção intravenosa) ou placebo (cloreto de sódio 0,9%) será administrada após o término da dose de ataque.

LOCAL: Este estudo será coordenado pela Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (Universidade de Londres) e conduzido em todo o mundo em hospitais de países de baixa, média e alta renda.