Klinische Randomisierung eines Antifibrinolytikums bei signifikanter Kopfverletzung (CRASH-3)

HINTERGRUND: Weltweit werden jedes Jahr über 10 Millionen Menschen aufgrund von Schädel-Hirn-Trauma (TBI) getötet oder ins Krankenhaus eingeliefert. Etwa 90 % der Todesfälle durch SHT ereignen sich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. TBI betrifft hauptsächlich junge Erwachsene und viele leiden unter lang anhaltender oder dauerhafter Behinderung. Die soziale und wirtschaftliche Belastung durch SHT ist beträchtlich. Tranexamsäure (TXA) wird üblicherweise chirurgischen Patienten verabreicht, um Blutungen und die Notwendigkeit einer Bluttransfusion zu reduzieren. Es hat sich gezeigt, dass TXA die Anzahl der Patienten, die eine Bluttransfusion erhalten, um etwa ein Drittel reduziert, das transfundierte Blutvolumen um etwa eine Einheit reduziert und die Notwendigkeit weiterer chirurgischer Eingriffe zur Kontrolle von Blutungen bei elektiven chirurgischen Patienten halbiert. Vor kurzem hat die CRASH-2-Studie gezeigt, dass die Verabreichung von TXA innerhalb von 8 Stunden nach der Verletzung die Todesfälle aufgrund von Blutungen signifikant reduziert (RR = 0,85, 95 % KI 0,76–0,96; p = 0,008) und Gesamtmortalität (RR = 0,91, 95 % KI 0,85–0,97; p = 0,0035), ohne offensichtliche Zunahme von Gefäßverschlussereignissen. Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien mit TXA bei TBI zeigte eine signifikante Verringerung des Blutungswachstums (OR = 0,61, 95 % KI 0,41 bis 0,91) und Sterblichkeit (OR=0,59, 95 % KI 0,35 bis 0,99) mit TXA. Obwohl die Ergebnisse dieser Studien vielversprechend sind, sind die Schätzungen ungenau und es liegen keine Daten zur Wirkung von TXA auf die Behinderung vor. Darüber hinaus wird eine verschachtelte Studie mit einer Untergruppe von CRASH-3-Studienteilnehmern durchgeführt. Diese verschachtelte Studie (CRASH-3 Intracranial Bleeding Sub-Study [CRASH-3 IBS]) untersucht die Wirkung von Tranexamsäure auf intrakranielle Blutungen und zerebrale Ischämie mittels CT-Scans bei ungefähr 1.000 Patienten, die in die CRASH-3-Studie randomisiert wurden.

ZIEL: Die CRASH-3-Studie wird verlässliche Beweise für die Wirkung von Tranexamsäure auf Mortalität und Behinderung bei Patienten mit SHT liefern. Die Wirkung von TXA auf das Risiko von vaskulären Verschlussereignissen und Krampfanfällen wird ebenfalls bewertet.

PRIMÄRER ERGEBNIS: Der primäre Endpunkt ist der Tod im Krankenhaus (innerhalb von 28 Tagen nach der Verletzung) von Patienten, die innerhalb von 3 Stunden nach der Verletzung randomisiert wurden (die Todesursache wird beschrieben).

SEKUNDÄRE ERGEBNISSE:

1. Gefäßverschlussereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, klinischer Nachweis einer tiefen Venenthrombose)
2. Behinderung im Krankenhaus, bewertet anhand der Disability Rating Scale und des patientenorientierten Ergebnisses
3. Krampfanfälle
4. Neurochirurgischer Eingriff
5. Tage auf der Intensivstation Andere unerwünschte Ereignisse werden beschrieben

Andere Ergebnismessungen: CRASH-3 IBS Primäres Ergebnis – das Gesamtvolumen der intrakraniellen Blutung nach der Randomisierung, bereinigt um das Ausgangsblutungsvolumen.

Sekundäres Ergebnis -

• Häufigkeit fortschreitender Blutungen: Anzahl der Patienten mit einem Post-Randomisierungs-CT-Scan mit einem Gesamtblutungsvolumen von mehr als 25 % des Volumens im Prä-Randomisierungs-Scan;
• Häufigkeit verzögerter Blutungen: Anzahl der Patienten mit Blutungen im Post-Randomisierungs-CT-Scan, wenn es im Prä-Randomisierungs-Scan keine gab;
• Neue fokale ischämische Läsionen: ischämische Läsionen, die auf dem CT-Scan nach der Randomisierung erscheinen, aber nicht auf dem Scan vor der Randomisierung;
• Gesamtvolumen der intrakraniellen Blutung bei Patienten, die sich nach der Randomisierung einer chirurgischen Evakuierung der Blutung unterziehen, angepasst an das Volumen der Ausgangsblutung.

STUDIENDESIGN: Eine große, pragmatische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 13.000 Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma

DIAGNOSE UND EINSCHLUSS-/AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Erwachsene mit Schädel-Hirn-Trauma, die

• sind innerhalb von acht Stunden nach der Verletzung
• mit intrakraniellen Blutungen im CT-Scan oder mit einem GCS von 12 oder weniger und
• keine signifikante extrakranielle Blutung haben. Das grundlegende Eignungskriterium ist die „Ungewissheit“ des verantwortlichen Arztes, ob Tranexamsäure bei einem bestimmten Patienten mit traumatischer Hirnverletzung angewendet werden soll oder nicht.

TESTPRODUKT, REFERENZTHERAPIE, DOSIERUNG UND ANWENDUNGSART: Eine Aufsättigungsdosis von Tranexamsäure

(1 Gramm durch intravenöse Injektion) oder Placebo (Natriumchlorid 0,9 %) wird so bald wie möglich nach der Randomisierung verabreicht. Eine Erhaltungsdosis von Tranexamsäure (1 Gramm durch intravenöse Injektion) oder Placebo (Natriumchlorid 0,9 %) wird gegeben, nachdem die Aufsättigungsdosis beendet ist.

EINSTELLUNG: Diese Studie wird von der London School of Hygiene & Tropical Medicine (University of London) koordiniert und weltweit in Krankenhäusern in Ländern mit niedrigem, mittlerem und hohem Einkommen durchgeführt.