Klinická randomizace antifibrinolytika u významného poranění hlavy (CRASH-3)

POZADÍ: Na celém světě je každý rok zabito nebo hospitalizováno více než 10 milionů lidí kvůli traumatickému poranění mozku (TBI). Asi 90 % úmrtí na TBI se vyskytuje v zemích s nízkým a středním příjmem. TBI většinou postihuje mladé dospělé a mnoho lidí trpících dlouhodobou nebo trvalou invaliditou. Sociální a ekonomická zátěž TBI je značná. Kyselina tranexamová (TXA) se běžně podává chirurgickým pacientům ke snížení krvácení a potřeby krevní transfuze. Bylo prokázáno, že TXA snižuje počet pacientů, kteří dostávají krevní transfuzi, asi o třetinu, snižuje objem transfuze krve asi o jednu jednotku a snižuje na polovinu potřebu dalších chirurgických zákroků ke kontrole krvácení u elektivních chirurgických pacientů. Nedávno studie CRASH-2 ukázala, že podávání TXA do 8 hodin od poranění významně snižuje úmrtí v důsledku krvácení (RR=0,85, 95% CI 0,76-0,96; p=0,008) a mortalita ze všech příčin (RR=0,91, 95% CI 0,85-0,97; p=0,0035), bez zjevného zvýšení vaskulárních okluzivních příhod. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií s TXA u TBI prokázala významné snížení růstu krvácení (OR=0,61, 95% CI 0,41 až 0,91) a mortalita (OR=0,59, 95%CI 0,35 až 0,99) s TXA. Přestože jsou výsledky těchto studií slibné, odhady jsou nepřesné a neexistují žádné údaje o účinku TXA na invaliditu. Kromě toho bude provedena vnořená studie na podskupině účastníků studie CRASH-3. Tato vnořená studie (CRASH-3 Intracranial Bleeding Substudy [CRASH-3 IBS]) bude zkoumat účinek kyseliny tranexamové na intrakraniální krvácení a cerebrální ischemii pomocí CT skenů u přibližně 1 000 pacientů randomizovaných do studie CRASH-3.

CÍL: Studie CRASH-3 poskytne spolehlivé důkazy o účinku kyseliny tranexamové na mortalitu a invaliditu u pacientů s TBI. Posouzen bude také vliv TXA na riziko cévních okluzivních příhod a záchvatů.

PRIMÁRNÍ VÝSLEDEK: Primárním výsledkem je smrt v nemocnici (do 28 dnů od úrazu) pacientů randomizovaných do 3 hodin od poranění (příčina smrti bude popsána).

SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDKY:

1. Cévní okluzivní příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, plicní embolie, klinické známky hluboké žilní trombózy)
2. V nemocnici se invalidita hodnotí pomocí stupnice hodnocení postižení a výsledku orientovaného na pacienta
3. Záchvaty
4. Neurochirurgická intervence
5. Dny v intenzivní péči Budou popsány další nežádoucí příhody

Další výsledná opatření: CRASH-3 IBS Primární výsledek – celkový objem intrakraniálního krvácení po randomizaci, přizpůsobení základnímu objemu krvácení.

Sekundární výsledek -

• Frekvence progresivního krvácení: počet pacientů s porandomizačním CT vyšetřením s celkovým objemem krvácení větším než 25 % objemu na předrandomizačním vyšetření;
• Frekvence opožděného krvácení: počet pacientů s krvácením na porandomizačním CT vyšetření, když na předrandomizačním vyšetření nebyl žádný;
• Nové fokální ischemické léze: ischemické léze, které se objevují na postrandomizačním CT vyšetření, ale ne na předrandomizačním vyšetření;
• Celkový objem intrakraniálního krvácení u pacientů, kteří podstoupili chirurgickou evakuaci krvácení po randomizaci, s úpravou na objem výchozího krvácení.

NÁVRH ZKOUŠKY: Velká, pragmatická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie mezi 13 000 pacienty s traumatickým poraněním mozku

DIAGNOSTIKA A KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ/VYLOUČENÍ:

Dospělí s traumatickým poraněním mozku, kteří

• jsou do osmi hodin od zranění
• s jakýmkoli intrakraniálním krvácením na CT vyšetření nebo kteří mají GCS 12 nebo méně, a
• nemají žádné významné extrakraniální krvácení Základním kritériem způsobilosti je „nejistota“ odpovědného lékaře, zda použít kyselinu tranexamovou u konkrétního pacienta s traumatickým poraněním mozku.

TESTOVANÝ PRODUKT, REFERENČNÍ TERAPIE, DÁVKA A ZPŮSOB PODÁNÍ: Nasycovací dávka kyseliny tranexamové

(1 gram intravenózní injekcí) nebo placebo (chlorid sodný 0,9 %) bude podán co nejdříve po randomizaci. Po ukončení nasycovací dávky bude podána udržovací dávka kyseliny tranexamové (1 gram intravenózní injekcí) nebo placeba (chlorid sodný 0,9 %).

PROSTŘEDÍ: Tato studie bude koordinována London School of Hygiene & Tropical Medicine (University of London) a bude prováděna po celém světě v nemocnicích v zemích s nízkými, středními a vysokými příjmy.