Effekter av høydose n-3 fettsyrer på klinisk utfall og serumlipider - Omacor etter akutt hjerteinfarkt (OFAMI)

Resultater av epidemiologiske studier og kliniske studier indikerer at moderate doser av n-3 umettede fettsyrer reduserer risikoen for hjerte- og karsykdommer (CVD) og kan forbedre prognosen. N-3 fettsyrer har flere gunstige kardiovaskulære egenskaper (1-3), inkludert antiaterotrombotiske, antiarytmiske og antihypertensive effekter, og er spesielt kjent for sin triacylglycerol-reduserende evne (3-7). Disse effektene kan oversettes til et forbedret klinisk resultat hos pasienter med koronararteriesykdom (CAD) (8).

Den uttalte effekten oppnådd av moderate doser av n-3-fettsyretilskudd kan tyde på en enda sterkere effekt av farmakologiske doser.

Formålet med denne studien var derfor å vurdere effekten av et høydosert etylesterkonsentrat av n-3 fettsyrer sammenlignet med maisolje administrert tidlig (4-8 dager) etter et akutt hjerteinfarkt (MI), på fatalt og ikke -fatale påfølgende hjertehendelser (hjertedød, gjenopplivning, tilbakevendende hjerteinfarkt (MI) eller angina pectoris), i løpet av 2 års oppfølging (median 18 måneder). Vi antok at en høy dose n-3-fettsyrer ville forbedre serumlipidene i denne populasjonen, og gunstig påvirke flere markører for koagulasjon, endoteldysfunksjon og betennelse.

Tre hundre pasienter med akutt hjerteinfarkt (MI) ble rekruttert ved ett sykehussenter (Sentralsykehuset i Rogaland, Stavanger, Norge) fra september 1995 til desember 1996. Alle pasienter ble inkludert mellom fjerde og åttende dag etter et akutt hjerteinfarkt (MI). Alle pasienter ble tilfeldig tildelt 2 gelatinkapsler av Omacor-R (Pronova AS, Oslo) eller maisolje to ganger daglig. Hver kapsel inneholdt enten 850-882 mg eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA) som etylestere i gjennomsnittlig forhold mellom eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA) på 1:2 eller samme mengde maisolje. a-tokoferol (4 mg) ble tilsatt til alle kapslene. Kapslene ble administrert på en dobbeltblind måte over 12-24 måneder. En detaljert pasienthistorie ble registrert og en klinisk undersøkelse ble utført. Elektrokardiogrammet ble undersøkt for infarktlokalisering. Den nylige skaden ble klassifisert som et fremre eller inferior Q-bølgeinfarkt eller et hvilket som helst ikke-Q-bølgeinfarkt. Behandlingen ble startet umiddelbart etter inkludering og innsamling av baseline blodprøver. Studien er godkjent av Regional etisk komité for Vestlandet.

Klinisk oppfølging, inkludert blodprøver og elektrokardiogramregistreringer, ble gjentatt 6 uker, 6 mnd, 1 år, 18 mnd og, for noen pasienter, 2 år etter behandlingsstart. Et avvik på 2 uker ved første oppfølging og ≤1 måned ved senere oppfølginger ble tillatt. Alle hjertehendelser og pågående medisinering ble registrert. Hjertehendelser ble definert som hjertedød, gjenopplivning, tilbakevendende hjerteinfarkt (MI) og ustabil angina. Revaskularisering og død av andre årsaker ble også registrert. Studien ble avsluttet i slutten av 1997. Median oppfølgingstid (ignorerer hendelser unntatt dødsfall) var 1,5 år.

Analyser av serumtriacylglyseroler, totalkolesterol og høydensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol ble utført ved inklusjon, 6 uker, 6 og 12 måneder. I tillegg analyser av markører for inflammasjon [høyfølsomt-C-reaktivt protein (CRP), CD-40 Ligand (CD40L)], koagulasjon [D-Dimer, fibrinogen, vevsfaktor, aktivert faktor XII (FXIIa)], endotelial dysfunksjon [adhesjonsmolekyler som E-selektin og Intra-Cellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1), homocystein)], og Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) som en markør for den oksidative belastningen av n-3-fettsyrer, har blitt utført på forskjellige tidspunkter under oppfølgingen, for å evaluere påvirkningen av n-3-fettsyrer på disse markørene, og for å vurdere deres prognostiske evne etter et hjerteinfarkt (MI). Dessuten holo-transkobalamin (holoTC), metylmalonsyre (MMA), n-Terminal pro-hjerne-natriuretisk peptid (NT-proBNP), matrisemetalloproteinaser-9 (MMP-9), graviditetsassosiert plasmaprotein A (PAPP-A) , myeloperoksidase (MPO) og CD40 Ligand (CD40L) ble også målt for å evaluere deres prognostiske evne etter et hjerteinfarkt (MI).

Etter avslutning av hovedstudien var formålet å evaluere prognosen til studiepersonene etter en lengre utvaskingsperiode.

Publikasjoner fra studien:

1. Nilsen DWT, Albrektsen G, Landmark K, Moen S, Aarsland T, Woie L. Effekter av et høydose konsentrat av n-3 fettsyrer eller maisolje introdusert tidlig etter et akutt hjerteinfarkt på serum triacylglycerol og HDL kolesterol. Am J Clin Nutr 2001;74:50-6.
2. Grundt H, Nilsen DW, Mansoor MA, Hetland Ø, Nordøy A. Reduksjon i homocystein med n-3 flerumettede fettsyrer etter 1 år i en randomisert dobbeltblind studie etter et akutt hjerteinfarkt: ingen effekt på endotelial adhesjonsegenskaper. Patophysiol hemost tromb. 2003 Mar-apr;33(2):88-95.
3. Grundt H, Nilsen DW, Mansoor MA, Nordøy A. Økt lipidperoksidasjon under langvarig intervensjon med høye doser av n-3 fettsyrer (PUFAs) etter et akutt hjerteinfarkt. Eur J Clin Nutr. 2003 Jun;57(6):793-800.
4. Grundt H, Hetland Ø, Nilsen DW. Endringer i vevsfaktor og aktivert faktor XII etter et akutt hjerteinfarkt var upåvirket av høye doser n-3 flerumettede fettsyrer. Thromb Haemost. 2003 april;89(4):752-9.
5. Grundt H, Nilsen DW, Hetland Ø, Mansoor MA. Klinisk utfall og aterotrombogen risikoprofil etter langvarig utvasking etter langtidsbehandling med høye doser av n-3 PUFA hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Clin Nutr. 2004 aug;23(4):491-500.
6. Grundt H, Nilsen DW, Hetland Ø, Valente E, Fagertun HE. Aktivert faktor 12 (FXIIa) predikerer tilbakevendende koronare hendelser etter et akutt hjerteinfarkt. Am Heart J. 2004 feb;147(2):260-6.
7. Aarsetøy H, Brügger-Andersen T, Hetland Ø, Grundt H, Nilsen DW. Langtidspåvirkning av regelmessig inntak av høydose n-3-fettsyrer på CD40-ligand, graviditetsassosiert plasmaprotein A og matrisemetalloproteinase-9 etter akutt hjerteinfarkt. Thromb Haemost. 2006 feb;95(2):329-36.
8. Brügger-Andersen T, Aarsetøy H, Grundt H, Staines H, Nilsen DW. Den langsiktige prognostiske verdien av flere biomarkører etter et hjerteinfarkt. Thromb Res. 2008;123(1):60-6.
9. Aarsetøy H, Valente E, Reine A, Mansoor MA, Grundt H, Nilsen DW. Holotranskobalamin og metylmalonsyre som prognostiske markører etter et akutt hjerteinfarkt. Eur J Clin Nutr. 2008 Mar;62(3):411-8. Epub 2007 7. mars.