Effekter av högdos n-3 fettsyror på kliniskt resultat och serumlipider - Omacor efter akut hjärtinfarkt (OFAMI)

Resultat av epidemiologiska studier och kliniska prövningar indikerar att måttliga doser av n-3 omättade fettsyror minskar risken för hjärt-kärlsjukdom (CVD) och kan förbättra prognosen. N-3-fettsyror har flera fördelaktiga kardiovaskulära egenskaper (1-3), inklusive antiaterotrombotiska, antiarytmiska och antihypertensiva effekter, och är särskilt kända för sin triacylglycerol-reducerande förmåga (3-7). Dessa effekter kan översättas till ett förbättrat kliniskt resultat hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD) (8).

Den uttalade effekten som erhålls av måttliga doser av tillskott av n-3-fettsyror kan tyda på en ännu starkare effekt av farmakologiska doser.

Syftet med denna studie var därför att bedöma effekten av ett högdos etylesterkoncentrat av n-3-fettsyror jämfört med majsolja administrerad tidigt (4-8 dagar) efter en akut hjärtinfarkt (MI), på dödlig och icke -dödliga efterföljande hjärthändelser (hjärtdöd, återupplivning, återkommande hjärtinfarkt (MI) eller angina pectoris), under 2 års uppföljning (median 18 månader). Vi antog att en hög dos av n-3-fettsyror skulle förbättra serumlipiderna i denna population och gynnsamt påverka flera markörer för koagulation, endoteldysfunktion och inflammation.

Trehundra patienter med akut hjärtinfarkt (MI) rekryterades vid ett sjukhuscentrum (Centralsjukhuset i Rogaland, Stavanger, Norge) från september 1995 till december 1996. Alla patienter inkluderades mellan den fjärde och den åttonde dagen efter en akut hjärtinfarkt (MI). Alla patienter tilldelades slumpmässigt att få 2 gelatinkapslar av Omacor-R (Pronova AS, Oslo) eller majsolja två gånger om dagen. Varje kapsel innehöll antingen 850-882 mg eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA) som etylestrar i det genomsnittliga förhållandet mellan eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA) på 1:2 eller samma mängd majsolja. a-tokoferol (4 mg) sattes till alla kapslar. Kapslarna administrerades på ett dubbelblindt sätt under 12-24 månader. En detaljerad patienthistoria registrerades och en klinisk undersökning utfördes. Elektrokardiogrammet granskades för infarktläge. Den senaste skadan klassificerades som en främre eller sämre Q-vågsinfarkt eller någon icke-Q-vågsinfarkt. Behandlingen inleddes omedelbart efter inkludering och insamling av baslinjeblodprover. Studien godkändes av den regionala etiska kommittén för Västnorge.

Klinisk uppföljning, inklusive blodprover och elektrokardiograminspelningar, upprepades vid 6 veckor, 6 månader, 1 år, 18 månader och, för vissa patienter, 2 år efter behandlingsstart. En avvikelse på 2 veckor vid första uppföljningen och ≤1 månad vid senare uppföljningar tillåts. Alla hjärthändelser och pågående medicinering registrerades. Hjärthändelser definierades som hjärtdöd, återupplivning, återkommande hjärtinfarkt (MI) och instabil angina. Revaskularisering och död av andra orsaker registrerades också. Studien avslutades i slutet av 1997. Medianuppföljningstiden (om man ignorerar händelser utom dödsfall) var 1,5 år.

Analyser av serumtriacylglyceroler, totalkolesterol och högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol utfördes vid inklusionen, 6 veckor, 6 och 12 månader. Dessutom analyser av markörer för inflammation [högkänsligt-C-reaktivt protein (CRP), CD-40 Ligand (CD40L)], koagulation [D-Dimer, fibrinogen, vävnadsfaktor, aktiverad faktor XII (FXIIa)], endotelial dysfunktion [adhesionsmolekyler såsom E-selektin och Intra-Cellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1), homocystein)], och Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) som en markör för den oxidativa bördan av n-3-fettsyror, har utförts vid olika tidpunkter under uppföljningen, för att utvärdera inverkan av n-3-fettsyror på dessa markörer och för att bedöma deras prognostiska förmåga efter en hjärtinfarkt (MI). Dessutom holo-transkobalamin (holoTC), metylmalonsyra (MMA), n-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP), matrismetalloproteinaser-9 (MMP-9), Graviditetsassocierat plasmaprotein A (PAPP-A) , myeloperoxidas (MPO) och CD40 Ligand (CD40L) mättes också för att utvärdera deras prognostiska förmåga efter en hjärtinfarkt (MI).

Efter att huvudstudien avslutats var syftet att utvärdera prognosen för försökspersonerna efter en längre utvaskningsperiod.

Publikationer från studien:

1. Nilsen DWT, Albrektsen G, Landmark K, Moen S, Aarsland T, Woie L. Effekter av ett högdoskoncentrat av n-3-fettsyror eller majsolja som introducerats tidigt efter en akut hjärtinfarkt på serumtriacylglycerol och HDL-kolesterol. Am J Clin Nutr 2001;74:50-6.
2. Grundt H, Nilsen DW, Mansoor MA, Hetland Ø, Nordøy A. Reduktion av homocystein med n-3 fleromättade fettsyror efter 1 år i en randomiserad dubbelblind studie efter en akut hjärtinfarkt: ingen effekt på endotelial adhesionsegenskaper. Patophysiol Haemost Thromb. 2003 Mar-apr;33(2):88-95.
3. Grundt H, Nilsen DW, Mansoor MA, Nordøy A. Ökad lipidperoxidation under långvarig intervention med höga doser av n-3-fettsyror (PUFA) efter en akut hjärtinfarkt. Eur J Clin Nutr. 2003 Jun;57(6):793-800.
4. Grundt H, Hetland Ø, Nilsen DW. Förändringar i vävnadsfaktor och aktiverad faktor XII efter en akut hjärtinfarkt påverkades inte av höga doser av n-3 fleromättade fettsyror. Thromb Haemost. 2003 apr;89(4):752-9.
5. Grundt H, Nilsen DW, Hetland Ø, Mansoor MA. Kliniskt utfall och aterotrombogen riskprofil efter långvarig tvättning efter långtidsbehandling med höga doser av n-3 PUFA hos patienter med akut hjärtinfarkt. Clin Nutr. 2004 aug;23(4):491-500.
6. Grundt H, Nilsen DW, Hetland Ø, Valente E, Fagertun HE. Aktiverad faktor 12 (FXIIa) förutsäger återkommande koronarhändelser efter en akut hjärtinfarkt. Am Heart J. 2004 feb;147(2):260-6.
7. Aarsetøy H, Brügger-Andersen T, Hetland Ø, Grundt H, Nilsen DW. Långtidspåverkan av regelbundet intag av högdos n-3-fettsyror på CD40-ligand, graviditetsassocierat plasmaprotein A och matrismetalloproteinas-9 efter akut hjärtinfarkt. Thromb Haemost. 2006 feb;95(2):329-36.
8. Brügger-Andersen T, Aarsetøy H, Grundt H, Staines H, Nilsen DW. Det långsiktiga prognostiska värdet av flera biomarkörer efter en hjärtinfarkt. Thromb Res. 2008;123(1):60-6.
9. Aarsetøy H, Valente E, Reine A, Mansoor MA, Grundt H, Nilsen DW. Holotranskobalamin och metylmalonsyra som prognostiska markörer efter en akut hjärtinfarkt. Eur J Clin Nutr. 2008 Mar;62(3):411-8. Epub 2007 7 mars.