Mikropartikler og risikoen for re-stenose etter ballongangioplastikk hos pasienter med perifer arteriell sykdom

Bakgrunn

Bakgrunn og begrunnelse for studien:

Aterosklerose er en økende utbredt systemisk sykdom, som representerer en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet for de som er rammet av den. Aldersjustert prevalens av perifer arteriell sykdom ligger på 12 %, og øker til 20 % hos personer over 70 år. Fem prosent av pasientene med claudicatio intermittens utvikler kritisk lemmeriskemi innen fem år fra tidlige symptomer, og anses å ha risiko for større amputasjon.

Mens bypasskirurgi fortsatt er et gyldig behandlingsalternativ for pasienter med perifer arteriell sykdom og sikrer god langsiktig anatomisk åpenhet og klinisk holdbarhet, har denne pålitelige kirurgiske prosedyren en viss risiko for sykelighet og dødelighet. Videre er patentkar av god kvalitet, spesielt vener som trengs for bypassprosedyren, ofte utilgjengelige og påfører begrensninger for metoden. Perkutan transluminal angioplastikk (PTA) har utviklet seg de siste årene som en gyldig behandlingsmodalitet for pasienter med stenotiske arterielle lesjoner i underekstremitetene på grunn av perifer arteriell sykdom. Re-stenose etter PTA for perifer arteriell sykdom er imidlertid ikke uvanlig og utgjør et alvorlig terapeutisk problem. Til tross for den økende prevalensen og forekomsten av perifer arteriell sykdom i befolkningen, mangler fortsatt rettidig diagnostisering eller bruk av diagnostiske og prognostiske markører (henger fortsatt etter dagens diagnose- og behandlingsstrategier for koronararteriesykdom og akutte koronare syndromer). For øyeblikket er det faktisk bare noen få gjenkjennelige risikofaktorer for utvikling av re-stenose som er blitt anerkjent. Disse inkluderer ved siden av klinisk avansert perifer arteriell sykdom og diabetes mellitus, også pro-inflammatoriske og pro-koagulatoriske tilstander med høy CRP og fibrinogen samt post-intervensjonelt økte nivåer av von Willebrand faktor og plasminogen inhibitor-1. Videre er TGF-beta1-nivåer også betydelig økt hos pasienter med re-stenose. Den faktiske manglende koblingen mellom disse "vanlige" pro-inflammatoriske markørene og forekomsten av re-stenose er imidlertid ikke kjent - svaret kan ligge i subcellulære fragmenter som sirkulerer i blodet.

Faktisk er disse såkalte celleavledede plasmamikropartikler (MPs) små fosfolipidvesikler opp til 1,5 µm i størrelse som frigjøres fra blodplater, sirkulerende leukocytter og endotelceller ved aktivering. De stammer fra lipidflåter og inneholder definerte bioaktive molekyler som potensielt er involvert i trombogenese og transcellulær aktivering. I tillegg kan pro-inflammatoriske funksjoner formidles av antatte ligand-reseptor-interaksjoner, klassisk pathway-komplementaktivering 11 og ved å trigge eller modifisere målceller og deres funksjoner. Videre representerer MPer en populasjon av fosfatidylserin-eksponerende subcellulære fragmenter, fungerer som "bærere" av sirkulerende vevsfaktor, og kan være uvurderlige for å opprettholde normal hemostase når blodplatefunksjonen er svekket. Mikropartikler transporterer pro-inflammatoriske molekyler som interleukiner, interferon gamma og tumornekrosefaktor alfa. Økende bevis tyder på at frigitte parlamentsmedlemmer er mer enn bare inert celleavfall eller irrelevant blodplatestøv. I stedet er de potente biologiske midler som finnes hos friske individer, men også involvert i en rekke sykdommer, inkludert vaskulære inflammatoriske tilstander etter kardiopulmonal bypass-operasjon, akutte koronare syndromer og sykdommer assosiert med det metabolske syndromet, f.eks. sukkersyke. Pasienter med perifer arteriell sykdom (PAD) på grunn av diabetes mellitus type 2 har også en økt "baseline" pro-inflammatorisk og pro-koagulatorisk tilstand. Det ser ut til at hos diabetikere kan blodplateavledede mikropartikler delta i utviklingen eller progresjonen av aterosklerose. Dessuten er forhøyet antall mikropartikler, spesifikt avledet av blodplater, blitt beskrevet hos pasienter med perifer arteriell sykdom.

Selv om mikropartikler har vært godt dokumentert som mediatorer av betennelse og koagulasjon ved ulike kardiovaskulære sykdommer, er det foreløpig ikke kjent hvordan PTA for perifer arteriell sykdom påvirker mikropartikkelantall, fenotype og distribusjon pre- og postintervensjonelt og hvordan de er relatert til eller påvirke forekomsten av tidlig re-stenose - eller hvis de faktisk kan brukes til å forutsi pasienter med risiko for tidlig re-stenose.

Objektiv

Hypotese og mål:

Hypotese: Plasma-avledede mikropartikler påvirker aktivt sykdomsforløpet og er assosiert med tidlig re-stenose/re-okklusjon etter angioplastikk hos pasienter (menn og kvinner) med perifer arteriell sykdom ved å fungere som mediatorer mellom medfødt og cellulær immunitet samt koagulasjonssystem.

Mål 1: Det første målet med studien er å karakterisere og kvantifisere mikropartikler fra perifere blodprøver ved baseline og en dag etter angioplastikk. Mål 2: Det andre målet er å karakterisere og kvantifisere mikropartikler i oppfølgingsperioden 2 uker, 3 og 6 måneder etter angioplastikk og for å identifisere om mikropartikkelprofilen kan brukes til å definere pasienter med større risiko for re-stenose.

Mål 3: Det tredje målet er å adressere mulige kjønnsforskjeller i mikropartikkelfordeling og antall i en undergruppeanalyse. Dette vil være en viktig del av prosjektet da det foreløpig ikke finnes slike data.

Metoder

Studiedesign: Studien vil inkludere målinger ved baseline, en dag, 2 uker, 3 og 6 måneder etter angioplastikk.

Evaluering Innhent informert samtykke: dag (d)0 Fysisk undersøkelse: d0, d+1, 2 uker, 3 og 6 måneder etter intervensjon Ankel-brachial indeks (ABI) måling: d0, d+1, 2 uker, 3 og 6 måneder etter intervensjon Dupleks sonografi: 6 måneder etter intervensjon Angioplastikk: d0 (begynnelsen av studien Blodprøverutine*: d0, d+1 Blodprøvestudie**: d0, d+1, 2 uker, 3 og 6 måneder etter- innblanding

* Fastende glukose, HBA1c, lipidprofil, kreatinin, hemoglobin, leukocyttprofil, trombocytter, C-reaktivt protein

** Mikropartikler, cytokiner, komplement (=5 ml serum, 2,7 ml EDTA-plasma, 10 ml sitrat)