Mikropartiklar och risken för återstenos efter ballongangioplastik hos patienter med perifer artärsjukdom

Bakgrund

Bakgrund och motiv för studien:

Åderförkalkning är en alltmer utbredd systemisk sjukdom, som representerar en betydande orsak till sjuklighet och dödlighet för dem som drabbas av den. Den åldersjusterade prevalensen av perifer artärsjukdom ligger på 12 %, och ökar till 20 % hos personer över 70 år. Fem procent av patienterna med claudicatio intermittens utvecklar kritisk extremitetsischemi inom fem år från tidiga symtom, och anses löpa risk för större amputation.

Även om bypasskirurgi fortfarande är ett giltigt behandlingsalternativ för patienter med perifer artärsjukdom och säkerställer god anatomisk öppenhet och klinisk hållbarhet på lång sikt, löper detta pålitliga kirurgiska ingrepp en viss risk för sjuklighet och dödlighet. Dessutom är patentkärl av god kvalitet, särskilt vener som behövs för bypassproceduren, ofta otillgängliga och sätter begränsningar för metoden. Perkutan transluminal angioplastik (PTA) har utvecklats under de senaste åren som en giltig behandlingsmodalitet för patienter med stenotiska arteriella lesioner i de nedre extremiteterna på grund av perifer artärsjukdom. Emellertid är återstenos efter PTA för perifer artärsjukdom inte ovanligt och utgör ett allvarligt terapeutiskt problem. Trots den ökande prevalensen och incidensen av perifer artärsjukdom i befolkningen saknas fortfarande snabb diagnos eller användning av diagnostiska och prognostiska markörer (släpar fortfarande efter de nuvarande diagnostiska och behandlingsstrategier för kranskärlssjukdom och akuta kranskärlssyndrom). I själva verket har för närvarande endast ett fåtal identifierbara riskfaktorer för utveckling av återstenos erkänts. Dessa inkluderar förutom kliniskt avancerad perifer artärsjukdom och diabetes mellitus, även pro-inflammatoriska och pro-koagulatoriska tillstånd med högt CRP och fibrinogen samt post-interventionellt ökade nivåer av von Willebrand faktor och plasminogen inhibitor-1. Dessutom är TGF-beta1-nivåerna också signifikant ökade hos patienter med återstenos. Den faktiska felande länken mellan dessa "vanliga" pro-inflammatoriska markörer och förekomsten av återstenos är dock inte känd - svaret kan ligga i subcellulära fragment som cirkulerar i blodet.

Dessa så kallade cellhärledda plasmamikropartiklar (MP) är faktiskt små fosfolipidvesiklar upp till 1,5 µm stora som frigörs från blodplättar, cirkulerande leukocyter och endotelceller vid aktivering. De kommer från lipidflottar och innehåller definierade bioaktiva molekyler som potentiellt är inblandade i trombogenes och transcellulär aktivering. Dessutom kan pro-inflammatoriska funktioner medieras av förmodade ligand-receptorinteraktioner, klassisk vägkomplementaktivering 11 och genom att trigga eller modifiera målceller och deras funktioner. Dessutom representerar MPs en population av fosfatidylserin-exponerande subcellulära fragment, fungerar som "bärare" av cirkulerande vävnadsfaktor och kan vara ovärderliga för att upprätthålla normal hemostas när trombocytfunktionen är försämrad. Mikropartiklar transporterar pro-inflammatoriska molekyler såsom interleukiner, interferon gamma och tumörnekrosfaktor alfa. Allt fler bevis tyder på att släppta MP är mer än bara inerta cellskräp eller irrelevant blodplättsdamm. Istället är de potenta biologiska medel som finns hos friska individer men också inblandade i en mängd olika sjukdomar, inklusive vaskulära inflammatoriska tillstånd efter kardiopulmonell bypass-operation, akuta kranskärlssyndrom och sjukdomar associerade med det metabola syndromet, t.ex. diabetes mellitus. Patienter med perifer artärsjukdom (PAD) på grund av diabetes mellitus typ 2 uppvisar också ett ökat "baseline" pro-inflammatoriskt och pro-koagulatoriskt tillstånd. Det verkar som om hos diabetespatienter trombocythärledda mikropartiklar kan delta i utvecklingen eller progressionen av ateroskleros. Dessutom har förhöjda antal mikropartiklar, specifikt härrörande från blodplättar, beskrivits hos patienter med perifer artärsjukdom.

Även om mikropartiklar har varit väldokumenterade som mediatorer av inflammation och koagulation vid olika kardiovaskulära sjukdomshändelser, är det för närvarande inte känt hur PTA för perifer artärsjukdom påverkar mikropartikelantal, fenotyp och distribution före och efter interventionellt och hur de är relaterade till eller påverka förekomsten av tidig re-stenos - eller om de verkligen kan användas för att förutsäga patienter med risk för tidig re-stenos.

Mål

Hypotes och mål:

Hypotes: Plasmahärledda mikropartiklar påverkar aktivt sjukdomsförloppet och är associerade med tidig återstenos/återocklusion efter angioplastik hos patienter (män och kvinnor) med perifer artärsjukdom genom att fungera som mediatorer mellan medfödd och cellulär immunitet samt koagulationssystem.

Syfte 1: Det första syftet med studien är att karakterisera och kvantifiera mikropartiklar från perifera blodprover vid baslinjen och en dag efter angioplastik. Syfte 2: Det andra syftet är att karakterisera och kvantifiera mikropartiklar under uppföljningsperioden 2 veckor, 3 och 6 månader efter angioplastik och för att identifiera om mikropartikelprofilen kan användas för att definiera patienter med större risk för återstenos.

Syfte 3: Det tredje målet är att ta itu med möjliga könsskillnader i mikropartikelfördelning och antal i en undergruppsanalys. Detta kommer att vara en viktig del av projektet eftersom det för närvarande inte finns några sådana uppgifter.

Metoder

Studiedesign: Studien kommer att omfatta mätningar vid baslinjen, en dag, 2 veckor, 3 och 6 månader efter angioplastik.

Utvärdering Inhämta informerat samtycke: dag (d)0 Fysisk undersökning: d0, d+1, 2 veckor, 3 och 6 månader efter intervention Ankel-brachial index (ABI) mätning: d0, d+1, 2 veckor, 3 och 6 månader efter intervention Duplex sonografi: 6 månader efter intervention Angioplastik: d0 (studiens början Blodprovsrutin*: d0, d+1 Blodprovsstudie**: d0, d+1, 2 veckor, 3 och 6 månader efter- intervention

* Fasteglukos, HBA1c, lipidprofil, kreatinin, hemoglobin, leukocytprofil, trombocyter, C-reaktivt protein

** Mikropartiklar, cytokiner, komplement (=5 ml serum, 2,7 ml EDTA-plasma, 10 ml citrat)