Mikropartikler og risikoen for re-stenose efter ballonangioplastik hos patienter med perifer arteriel sygdom

Baggrund

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen:

Åreforkalkning er en tiltagende udbredt systemisk sygdom, der repræsenterer en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed for dem, der er ramt af den. Aldersjusteret prævalens af perifer arteriel sygdom ligger på 12 %, stigende til 20 % hos personer over 70 år. Fem procent af patienterne med claudicatio intermittens udvikler kritisk lemmeriskæmi inden for fem år fra tidlige symptomer og anses for at være i risiko for større amputation.

Mens bypass-kirurgi forbliver en gyldig behandlingsmulighed for patienter med perifer arteriel sygdom og sikrer god langsigtet anatomisk åbenhed og klinisk holdbarhed, har denne pålidelige kirurgiske procedure en vis risiko for morbiditet og dødelighed. Desuden er patentbeholdere af god kvalitet, især vener, der er nødvendige for bypass-proceduren, ofte utilgængelige og pålægger begrænsninger for metoden. Perkutan transluminal angioplastik (PTA) har udviklet sig i de seneste år som en gyldig behandlingsmodalitet for patienter med stenotiske arterielle læsioner i underekstremiteterne på grund af perifer arteriel sygdom. Genstenose efter PTA for perifer arteriel sygdom er imidlertid ikke ualmindeligt og udgør et alvorligt terapeutisk problem. På trods af den stigende udbredelse og forekomst af perifer arteriel sygdom i befolkningen mangler rettidig diagnosticering eller brug af diagnostiske og prognostiske markører stadig (halter stadig bagefter de nuværende diagnostiske og behandlingsstrategier for koronararteriesygdomme og akutte koronare syndromer). Faktisk er der i øjeblikket kun få genkendelige risikofaktorer for udvikling af genstenose blevet erkendt. Disse omfatter udover klinisk fremskreden perifer arteriel sygdom og diabetes mellitus også pro-inflammatoriske og pro-koagulatoriske tilstande med høj CRP og fibrinogen samt post-interventionelt øgede niveauer af von Willebrand faktor og plasminogen inhibitor-1. Ydermere er TGF-beta1-niveauer også signifikant øget hos patienter med re-stenose. Den faktiske manglende forbindelse mellem disse "almindelige" pro-inflammatoriske markører og forekomsten af ​​re-stenose er dog ikke kendt - svaret kan ligge i subcellulære fragmenter, der cirkulerer i blodet.

Faktisk er disse såkaldte celle-afledte plasmamikropartikler (MP'er) små phospholipidvesikler på op til 1,5 µm i størrelse, som frigives fra blodplader, cirkulerende leukocytter og endotelceller ved aktivering. De stammer fra lipidflåder og indeholder definerede bioaktive molekyler, der potentielt er impliceret i trombogenese og transcellulær aktivering. Derudover kan pro-inflammatoriske funktioner medieres af formodede ligand-receptor-interaktioner, klassisk pathway-komplementaktivering 11 og ved at udløse eller modificere målceller og deres funktioner. Desuden repræsenterer MP'er en population af phosphatidylserin-eksponerende subcellulære fragmenter, fungerer som "bærere" af cirkulerende vævsfaktor og kan være uvurderlige til at opretholde normal hæmostase, når blodpladefunktionen er svækket. Mikropartikler transporterer pro-inflammatoriske molekyler såsom interleukiner, interferon gamma og tumornekrosefaktor alfa. Stigende beviser tyder på, at frigivne MP'er er mere end blot inaktive cellerester eller irrelevant blodpladestøv. I stedet er de potente biologiske midler, der findes i raske individer, men også impliceret i en række sygdomme, herunder vaskulære inflammatoriske tilstande efter kardiopulmonal bypass-kirurgi, akutte koronare syndromer og sygdomme forbundet med det metaboliske syndrom, f.eks. diabetes mellitus. Patienter med perifer arteriel sygdom (PAD) på grund af diabetes mellitus type 2 har også en øget "baseline" pro-inflammatorisk og pro-koagulatorisk tilstand. Det ser ud til, at hos diabetikere kan trombocytafledte mikropartikler deltage i udviklingen eller progressionen af ​​aterosklerose. Desuden er forhøjede antal mikropartikler, specifikt afledt af blodplader, blevet beskrevet hos patienter med perifer arteriel sygdom.

Selvom mikropartikler er blevet veldokumenteret som mediatorer af inflammation og koagulation i forskellige hjerte-kar-sygdomsbegivenheder, er det i øjeblikket ikke kendt, hvordan PTA for perifer arteriel sygdom påvirker mikropartikelantal, fænotype og fordeling præ- og postinterventionelt, og hvordan de er relateret til eller påvirke forekomsten af ​​tidlig re-stenose - eller hvis de faktisk kan bruges til at forudsige patienter med risiko for tidlig re-stenose.

Objektiv

Hypotese og mål:

Hypotese: Plasma-afledte mikropartikler påvirker aktivt sygdomsforløbet og er forbundet med tidlig re-stenose/re-okklusion efter angioplastik hos patienter (mænd og kvinder) med perifer arteriel sygdom ved at fungere som mediatorer mellem medfødt og cellulær immunitet samt koagulationssystem.

Mål 1: Det første formål med undersøgelsen er at karakterisere og kvantificere mikropartikler fra perifere blodprøver ved baseline og en dag efter angioplastik. Mål 2: Det andet mål er at karakterisere og kvantificere mikropartikler i opfølgningsperioden 2 uger, 3 og 6 måneder efter angioplastik og for at identificere, om mikropartikelprofilen kan bruges til at definere patienter med større risiko for re-stenose.

Mål 3: Det tredje mål er at adressere de mulige kønsforskelle i mikropartikelfordeling og antal i en undergruppeanalyse. Dette vil være en vigtig del af projektet, da der i øjeblikket ikke findes sådanne data.

Metoder

Undersøgelsesdesign: Undersøgelsen vil omfatte målinger ved baseline, en dag, 2 uger, 3 og 6 måneder efter angioplastik.

Evaluering Indhent informeret samtykke: dag (d)0 Fysisk undersøgelse: d0, d+1, 2 uger, 3 og 6 måneder efter intervention Ankel-brachial indeks (ABI) måling: d0, d+1, 2 uger, 3 og 6 måneder efter intervention Duplex sonografi: 6 måneder efter intervention Angioplastik: d0 (begyndelse af undersøgelsen Blodprøverutine*: d0, d+1 Blodprøvetagningsundersøgelse**: d0, d+1, 2 uger, 3 og 6 måneder efter- intervention

* Fastende glukose, HBA1c, lipidprofil, kreatinin, hæmoglobin, leukocytprofil, trombocytter, C-reaktivt protein

** Mikropartikler, cytokiner, komplement (=5 ml serum, 2,7 ml EDTA-plasma, 10 ml citrat)