Microdeeltjes en het risico op herstenose na ballonangioplastiek bij patiënten met perifere arteriële aandoeningen

Achtergrond

Achtergrond en grondgedachte van het onderzoek:

Atherosclerose is een toenemende wijdverspreide systemische ziekte, die een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit vertegenwoordigt voor degenen die erdoor worden getroffen. De voor leeftijd gecorrigeerde prevalentie van perifeer arterieel vaatlijden bedraagt ​​12%, oplopend tot 20% bij personen ouder dan 70 jaar. Vijf procent van de patiënten met claudicatio intermittens ontwikkelt kritieke ischemie van de ledematen binnen vijf jaar na de vroege symptomen en wordt geacht het risico te lopen op een grote amputatie.

Hoewel bypasschirurgie een geldige behandelingsoptie blijft voor patiënten met perifere arteriële ziekte en zorgt voor een goede anatomische doorgankelijkheid en klinische duurzaamheid op de lange termijn, brengt deze vertrouwde chirurgische procedure een zeker risico op morbiditeit en mortaliteit met zich mee. Bovendien zijn patentvaten van goede kwaliteit, met name aders die nodig zijn voor de bypass-procedure, vaak niet beschikbaar en leggen ze beperkingen op aan de methode. Percutane transluminale angioplastiek (PTA) heeft zich de afgelopen jaren ontwikkeld als een geldige behandelingsmodaliteit voor patiënten met stenotische arteriële laesies van de onderste ledematen als gevolg van perifere arteriële ziekte. Herstenose na PTA voor perifere arteriële ziekte is echter niet ongewoon en vormt een ernstig therapeutisch probleem. Ondanks de toenemende prevalentie en incidentie van perifeer arterieel vaatlijden in de bevolking, ontbreekt het nog steeds aan tijdige diagnose of het gebruik van diagnostische en prognostische markers (ligt nog steeds achter bij de huidige diagnostische en behandelingsstrategieën voor coronaire hartziekte en acuut coronair syndroom). Momenteel zijn er inderdaad maar weinig herkenbare risicofactoren voor het ontstaan ​​van restenose bekend. Deze omvatten naast klinisch gevorderde perifere arteriële ziekte en diabetes mellitus ook pro-inflammatoire en pro-coagulatoire toestanden met hoge CRP en fibrinogeen evenals post-interventionele verhoogde niveaus van von Willebrand-factor en plasminogeenremmer-1. Bovendien zijn de TGF-beta1-spiegels ook significant verhoogd bij patiënten met re-stenose. De eigenlijke ontbrekende schakel tussen deze "gewone" pro-inflammatoire markers en het optreden van herstenose is echter niet bekend - het antwoord kan liggen in subcellulaire fragmenten die in het bloed circuleren.

Deze zogenaamde cell-derived plasma microparticles (MP's) zijn inderdaad kleine fosfolipideblaasjes tot 1,5 µm groot die bij activering vrijkomen uit bloedplaatjes, circulerende leukocyten en endotheelcellen. Ze zijn afkomstig van lipide-opeenhopingen en bevatten gedefinieerde bioactieve moleculen die mogelijk betrokken zijn bij trombogenese en transcellulaire activering. Bovendien kunnen pro-inflammatoire functies worden gemedieerd door vermoedelijke ligand-receptor-interacties, activatie van klassieke pathway-complementen 11 en door het triggeren of wijzigen van doelcellen en hun functies. Bovendien vertegenwoordigen MP's een populatie van fosfatidylserine-blootstellende subcellulaire fragmenten, fungeren ze als "dragers" van circulerende weefselfactor en kunnen ze van onschatbare waarde zijn bij het handhaven van normale hemostase wanneer de bloedplaatjesfunctie is aangetast. Microdeeltjes transporteren pro-inflammatoire moleculen zoals interleukinen, interferon-gamma en tumornecrosefactor-alfa. Toenemend bewijs suggereert dat vrijgegeven MP's meer zijn dan alleen inerte celresten of irrelevant bloedplaatjesstof. In plaats daarvan zijn het krachtige biologische agentia die worden aangetroffen bij gezonde personen, maar die ook betrokken zijn bij een verscheidenheid aan ziekten, waaronder vasculaire ontstekingstoestanden na cardiopulmonale bypass-chirurgie, acute coronaire syndromen en ziekten die verband houden met het metabool syndroom, b.v. suikerziekte. Patiënten met perifere arteriële ziekte (PAV) als gevolg van diabetes mellitus type 2 vertonen ook een verhoogde "baseline" pro-inflammatoire en pro-coagulatoire toestand. Het lijkt erop dat microdeeltjes afkomstig van bloedplaatjes bij diabetespatiënten kunnen bijdragen aan de ontwikkeling of progressie van atherosclerose. Bovendien zijn verhoogde aantallen microdeeltjes, met name afkomstig van bloedplaatjes, beschreven bij patiënten met perifere arteriële ziekte.

Hoewel microdeeltjes goed gedocumenteerd zijn als mediatoren van ontsteking en coagulatie bij verschillende hart- en vaatziekten, is het momenteel niet bekend hoe PTA voor perifere arteriële ziekte het aantal microdeeltjes, het fenotype en de distributie pre- en post interventioneel beïnvloedt en hoe ze verband houden met of de incidentie van vroege herstenose beïnvloeden - of als ze inderdaad kunnen worden gebruikt om patiënten te voorspellen die risico lopen op vroege herstenose.

Objectief

Hypothese en doelstellingen:

Hypothese: Van plasma afgeleide microdeeltjes hebben een actieve invloed op het verloop van de ziekte en worden in verband gebracht met vroege herstenose/herocclusie na angioplastiek bij patiënten (mannen en vrouwen) met perifere arteriële ziekte door op te treden als mediatoren tussen aangeboren en cellulaire immuniteit en de coagulatie systeem.

Doel 1: Het eerste doel van de studie is het karakteriseren en kwantificeren van microdeeltjes uit perifere bloedmonsters bij baseline en één dag na angioplastiek. Doel 2: Het tweede doel is het karakteriseren en kwantificeren van microdeeltjes in de follow-up periode 2 weken, 3 en 6 maanden na angioplastiek en om vast te stellen of het microdeeltjesprofiel kan worden gebruikt om patiënten te definiëren die een groter risico lopen op herstenose.

Doel 3: Het derde doel is om de mogelijke sekseverschillen in microdeeltjesverdeling en -aantallen aan te pakken in een subgroepanalyse. Dit zal een belangrijk onderdeel van het project zijn, aangezien dergelijke gegevens momenteel niet bestaan.

methoden

Onderzoeksopzet: Het onderzoek omvat metingen bij baseline, één dag, 2 weken, 3 en 6 maanden na angioplastiek.

Evaluatie Geïnformeerde toestemming verkrijgen: dag (d)0 Lichamelijk onderzoek: d0, d+1, 2 weken, 3 en 6 maanden post-interventie Enkel-armindex (ABI) meting: d0, d+1, 2 weken, 3 en 6 maanden na de interventie Duplex echografie: 6 maanden na de interventie Angioplastiek: d0 (begin van het onderzoek) Routine bloedafname*: d0, d+1 Onderzoek bloedafname**: d0, d+1, 2 weken, 3 en 6 maanden na de interventie interventie

* Nuchtere glucose, HBA1c, lipidenprofiel, creatinine, hemoglobine, leukocytenprofiel, trombocyten, C-reactief proteïne

** Microdeeltjes, cytokines, complement (=5ml serum, 2,7ml EDTA plasma, 10ml citraat)