Mikropartikel und das Risiko einer Restenose nach Ballonangioplastie bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit

Hintergrund

Hintergrund und Begründung der Studie:

Atherosklerose ist eine zunehmend weit verbreitete systemische Erkrankung, die für die Betroffenen eine erhebliche Morbiditäts- und Mortalitätsursache darstellt. Die altersbereinigte Prävalenz der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit liegt bei 12 %, bei Personen über 70 Jahren steigt sie auf 20 %. Fünf Prozent der Patienten mit Claudicatio intermittens entwickeln innerhalb von fünf Jahren nach den ersten Symptomen eine kritische Gliedmaßenischämie und gelten als gefährdet für eine schwere Amputation.

Während die Bypass-Operation eine gültige Behandlungsoption für Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit bleibt und eine gute langfristige anatomische Durchgängigkeit und klinische Haltbarkeit gewährleistet, birgt dieses bewährte chirurgische Verfahren ein gewisses Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Darüber hinaus sind offene Gefäße von guter Qualität, insbesondere Venen, die für den Bypass-Eingriff benötigt werden, oft nicht verfügbar und stellen Einschränkungen für die Methode dar. Die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) hat sich in den letzten Jahren zu einer gültigen Behandlungsmethode für Patienten mit stenotischen arteriellen Läsionen der unteren Extremitäten aufgrund einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit entwickelt. Eine erneute Stenose nach einer PTA bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist jedoch keine Seltenheit und stellt ein ernstes therapeutisches Problem dar. Trotz der zunehmenden Prävalenz und Inzidenz peripherer arterieller Erkrankungen in der Bevölkerung mangelt es immer noch an einer rechtzeitigen Diagnose oder der Verwendung diagnostischer und prognostischer Marker (sie bleibt immer noch hinter den aktuellen Diagnose- und Behandlungsstrategien für koronare Herzkrankheit und akute Koronarsyndrome zurück). Tatsächlich sind derzeit nur wenige erkennbare Risikofaktoren für die Entwicklung einer Restenose bekannt. Dazu gehören neben klinisch fortgeschrittener peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Diabetes mellitus auch proinflammatorische und prokoagulatorische Zustände mit hohem CRP und Fibrinogen sowie postinterventionell erhöhten Werten des von Willebrand-Faktors und des Plasminogen-Inhibitor-1. Darüber hinaus sind die TGF-beta1-Spiegel auch bei Patienten mit Restenose deutlich erhöht. Der tatsächlich fehlende Zusammenhang zwischen diesen „häufigen“ entzündungsfördernden Markern und dem Auftreten einer Restenose ist jedoch nicht bekannt – die Antwort könnte in subzellulären Fragmenten liegen, die im Blut zirkulieren.

Tatsächlich handelt es sich bei diesen sogenannten zellabgeleiteten Plasmamikropartikeln (MPs) um kleine Phospholipidvesikel mit einer Größe von bis zu 1,5 µm, die bei Aktivierung aus Blutplättchen, zirkulierenden Leukozyten und Endothelzellen freigesetzt werden. Sie stammen aus Lipidflößen und enthalten definierte bioaktive Moleküle, die möglicherweise an der Thrombogenese und transzellulären Aktivierung beteiligt sind. Darüber hinaus können proinflammatorische Funktionen durch mutmaßliche Liganden-Rezeptor-Wechselwirkungen, die Komplementaktivierung des klassischen Signalwegs 11 und durch das Auslösen oder Modifizieren von Zielzellen und ihren Funktionen vermittelt werden. Darüber hinaus stellen MPs eine Population von Phosphatidylserin-exponierenden subzellulären Fragmenten dar, fungieren als „Träger“ des zirkulierenden Gewebefaktors und können bei der Aufrechterhaltung einer normalen Hämostase bei beeinträchtigter Thrombozytenfunktion von unschätzbarem Wert sein. Mikropartikel transportieren entzündungsfördernde Moleküle wie Interleukine, Interferon Gamma und Tumornekrosefaktor Alpha. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass freigesetzte MP mehr als nur inerte Zelltrümmer oder irrelevanter Blutplättchenstaub sind. Stattdessen handelt es sich um wirksame biologische Wirkstoffe, die bei gesunden Menschen vorkommen, aber auch an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt sind, darunter vaskuläre Entzündungszustände nach kardiopulmonalen Bypass-Operationen, akute Koronarsyndrome und mit dem metabolischen Syndrom verbundene Krankheiten, z. Diabetes Mellitus. Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) aufgrund von Diabetes mellitus Typ 2 weisen ebenfalls einen erhöhten „Ausgangswert“ proinflammatorischen und prokoagulatorischen Zustand auf. Es scheint, dass aus Blutplättchen stammende Mikropartikel bei Diabetikern an der Entwicklung oder dem Fortschreiten von Arteriosklerose beteiligt sein können. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit eine erhöhte Anzahl von Mikropartikeln, insbesondere aus Blutplättchen, beschrieben.

Obwohl Mikropartikel als Mediatoren von Entzündungen und Gerinnung bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen gut dokumentiert sind, ist derzeit nicht bekannt, wie PTA bei peripheren arteriellen Erkrankungen die Anzahl, den Phänotyp und die Verteilung von Mikropartikeln vor und nach der Intervention beeinflusst und wie sie damit zusammenhängen oder das Auftreten einer frühen Restenose beeinflussen - oder ob sie tatsächlich zur Vorhersage von Patienten mit einem Risiko für eine frühe Restenose verwendet werden können.

Zielsetzung

Hypothese und Ziele:

Hypothese: Aus Plasma gewonnene Mikropartikel beeinflussen aktiv den Krankheitsverlauf und sind mit einer frühen Restenose/Reokklusion nach Angioplastie bei Patienten (Männer und Frauen) mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit verbunden, indem sie als Vermittler zwischen angeborener und zellulärer Immunität sowie der Gerinnungssystem.

Ziel 1: Das erste Ziel der Studie ist die Charakterisierung und Quantifizierung von Mikropartikeln aus peripheren Blutproben zu Studienbeginn und einen Tag nach der Angioplastie. Ziel 2: Das zweite Ziel ist die Charakterisierung und Quantifizierung von Mikropartikeln in der Nachbeobachtungszeit 2 Wochen, 3 und 6 Monate nach der Angioplastie und um zu ermitteln, ob das Mikropartikelprofil zur Definition von Patienten mit einem höheren Risiko für eine Restenose verwendet werden kann.

Ziel 3: Das dritte Ziel besteht darin, die möglichen geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Verteilung und Anzahl der Mikropartikel in einer Untergruppenanalyse zu untersuchen. Dies wird ein wichtiger Teil des Projekts sein, da derzeit keine derartigen Daten vorliegen.

Methoden

Studiendesign: Die Studie umfasst Messungen zu Studienbeginn, einen Tag, 2 Wochen, 3 und 6 Monate nach der Angioplastie.

Auswertung Einverständniserklärung einholen: Tag (d)0 Körperliche Untersuchung: d0, d+1, 2 Wochen, 3 und 6 Monate nach der Intervention Messung des Knöchel-Arm-Index (ABI): d0, d+1, 2 Wochen, 3 und 6 Monate nach der Intervention Duplex-Sonographie: 6 Monate nach der Intervention Angioplastie: d0 (Beginn der Studie) Blutentnahmeroutine*: d0, d+1 Blutentnahmestudie**: d0, d+1, 2 Wochen, 3 und 6 Monate nach- Intervention

* Nüchternglukose, HBA1c, Lipidprofil, Kreatinin, Hämoglobin, Leukozytenprofil, Thrombozyten, C-reaktives Protein

** Mikropartikel, Zytokine, Komplement (=5 ml Serum, 2,7 ml EDTA-Plasma, 10 ml Citrat)