Microparticelle e rischio di restenosi a seguito di angioplastica con palloncino in pazienti con arteriopatia periferica

Sfondo

Contesto e motivazione dello studio:

L'aterosclerosi è una malattia sistemica sempre più diffusa, che rappresenta una significativa causa di morbilità e mortalità per le persone che ne sono affette. La prevalenza aggiustata per l'età della malattia arteriosa periferica è del 12%, aumentando al 20% nelle persone di età superiore ai 70 anni. Il 5% dei pazienti con claudicatio intermittens sviluppa ischemia critica degli arti entro cinque anni dai primi sintomi e sono considerati a rischio di amputazione maggiore.

Mentre la chirurgia di bypass rimane una valida opzione terapeutica per i pazienti con malattia arteriosa periferica e garantisce una buona pervietà anatomica a lungo termine e durata clinica, questa procedura chirurgica affidabile comporta un certo rischio di morbilità e mortalità. Inoltre, i vasi brevettati di buona qualità, in particolare le vene necessarie per la procedura di bypass, spesso non sono disponibili e impongono limitazioni al metodo. L'angioplastica transluminale percutanea (PTA) si è evoluta negli ultimi anni come una valida modalità di trattamento per i pazienti con lesioni arteriose stenotiche degli arti inferiori dovute ad arteriopatia periferica. Tuttavia, la restenosi in seguito a PTA per malattia arteriosa periferica non è rara e pone un serio problema terapeutico. Nonostante la crescente prevalenza e incidenza della malattia arteriosa periferica nella popolazione, mancano ancora una diagnosi tempestiva o l'uso di marcatori diagnostici e prognostici (ancora in ritardo rispetto alle attuali strategie diagnostiche e terapeutiche per la malattia coronarica e le sindromi coronariche acute). Infatti, attualmente, sono stati riconosciuti solo pochi fattori di rischio riconoscibili per lo sviluppo della restenosi. Questi includono oltre all'arteriopatia periferica clinicamente avanzata e al diabete mellito, anche stati pro-infiammatori e pro-coagulanti con CRP e fibrinogeno elevati, nonché livelli aumentati post-intervento del fattore di von Willebrand e dell'inibitore-1 del plasminogeno. Inoltre, anche i livelli di TGF-beta1 sono significativamente aumentati nei pazienti con restenosi. L'effettivo anello mancante tra questi marcatori pro-infiammatori "comuni" e l'insorgenza di restenosi non è tuttavia noto: la risposta potrebbe trovarsi nei frammenti subcellulari circolanti nel sangue.

Infatti, queste cosiddette microparticelle plasmatiche di origine cellulare (MP) sono piccole vescicole fosfolipidiche di dimensioni fino a 1,5 µm che vengono rilasciate dalle piastrine, dai leucociti circolanti e dalle cellule endoteliali dopo l'attivazione. Originati da zattere lipidiche, contengono molecole bioattive definite che sono potenzialmente implicate nella trombogenesi e nell'attivazione transcellulare. Inoltre, le funzioni pro-infiammatorie possono essere mediate da presunte interazioni ligando-recettore, attivazione del complemento della via classica 11 e dall'attivazione o modifica delle cellule bersaglio e delle loro funzioni. Inoltre, le MP rappresentano una popolazione di frammenti subcellulari che espongono la fosfatidilserina, funzionano come "portatori" del fattore tissutale circolante e possono essere preziose nel mantenere la normale emostasi quando la funzione piastrinica è compromessa. Le microparticelle trasportano molecole pro-infiammatorie come interleuchine, interferone gamma e fattore di necrosi tumorale alfa. Prove crescenti suggeriscono che i MP rilasciati sono più di semplici detriti cellulari inerti o polvere piastrinica irrilevante. Invece, sono potenti agenti biologici trovati in individui sani ma anche implicati in una varietà di malattie, inclusi stati infiammatori vascolari dopo intervento chirurgico di bypass cardiopolmonare, sindromi coronariche acute e malattie associate alla sindrome metabolica, ad es. diabete mellito. I pazienti con arteriopatia periferica (PAD) dovuta a diabete mellito di tipo 2 presentano anche un aumento dello stato pro-infiammatorio e pro-coagulante "basale". Sembra che nei pazienti diabetici le microparticelle derivate dalle piastrine possano partecipare allo sviluppo o alla progressione dell'aterosclerosi. Inoltre, in pazienti con arteriopatia periferica è stato descritto un elevato numero di microparticelle, in particolare di origine piastrinica.

Sebbene le microparticelle siano state ben documentate come mediatori dell'infiammazione e della coagulazione in vari eventi di malattie cardiovascolari, attualmente non è noto in che modo la PTA per la malattia arteriosa periferica influenzi il numero di microparticelle, il fenotipo e la distribuzione pre e post intervento e come siano correlati a o influenzare l'incidenza della restenosi precoce - o se effettivamente possono essere utilizzati per prevedere i pazienti a rischio di restenosi precoce.

Obbiettivo

Ipotesi e obiettivi:

Ipotesi: le microparticelle derivate dal plasma influenzano attivamente il decorso della malattia e sono associate a restenosi precoce/riocclusione dopo angioplastica in pazienti (uomini e donne) con malattia arteriosa periferica, agendo come mediatori tra l'immunità innata e cellulare, nonché sistema di coagulazione.

Obiettivo 1: Il primo obiettivo dello studio è caratterizzare e quantificare le microparticelle da campioni di sangue periferico al basale e un giorno dopo l'angioplastica Obiettivo 2: Il secondo obiettivo è caratterizzare e quantificare le microparticelle nel periodo di follow-up 2 settimane, 3 e 6 mesi dopo l'angioplastica e per identificare se il profilo delle microparticelle può essere utilizzato per definire i pazienti a maggior rischio di restenosi.

Obiettivo 3: Il terzo obiettivo è affrontare le possibili differenze di genere nella distribuzione e nel numero di microparticelle in un'analisi di sottogruppi. Questa sarà una parte importante del progetto in quanto attualmente non esistono tali dati.

Metodi

Disegno dello studio: lo studio includerà misurazioni al basale, un giorno, 2 settimane, 3 e 6 mesi dopo l'angioplastica.

Valutazione Ottenere il consenso informato: giorno (d)0 Esame fisico: d0, d+1, 2 settimane, 3 e 6 mesi dopo l'intervento Misurazione dell'indice caviglia-braccio (ABI): d0, d+1, 2 settimane, 3 e 6 mesi dopo l'intervento Ecografia duplex: 6 mesi dopo l'intervento Angioplastica: d0 (inizio dello studio Routine del prelievo di sangue*: d0, d+1 Studio del prelievo di sangue**: d0, d+1, 2 settimane, 3 e 6 mesi dopo intervento

* Glicemia a digiuno, HBA1c, profilo lipidico, creatinina, emoglobina, profilo leucocitario, trombociti, proteina C-reattiva

** Microparticelle, citochine, complemento (=5 ml di siero, 2,7 ml di plasma EDTA, 10 ml di citrato)