PROVHILO: Beskyttende ventilasjon under generell anestesi for åpen abdominal kirurgi (PROVHILO)

Forskningsspørsmål

1. Beskytter mekanisk ventilasjon ved bruk av høyere nivåer av PEEP (Positive End Expiratory Pressure) og intraoperative RMs (Recruitment Maneuvers) mot lungekomplikasjoner hos pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner planlagt for ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
2. Beskytter mekanisk ventilasjon ved bruk av høyere nivåer av PEEP og intraoperativ RM mot ekstrapulmonale komplikasjoner hos pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner planlagt for ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
3. Forkorter mekanisk ventilasjon ved bruk av høyere nivåer av PEEP og intraoperativ RM lengden på sykehusopphold for pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner planlagt for ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
4. Forbedrer mekanisk ventilasjon ved bruk av høyere nivåer av PEEP og intraoperative RM postoperativ sårtilheling hos pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner planlagt for ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
5. Demper mekanisk ventilasjon ved bruk av høyere nivåer av PEEP og intraoperative RM postoperativt uventet behov for ICU-innleggelse (dvs. før operasjon er ikke pasienten planlagt innlagt på ICU, men blir til slutt innlagt) eller ICU-reinnleggelse i pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner planlagt for ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
6. Påvirker mekanisk ventilasjon ved bruk av høyere nivåer av PEEP og intraoperative RM intraoperative komplikasjoner relatert til respiratorstrategien (dvs. de-metning, hypotensjon under rekruttering, behov for vasopressorer) eller ICU-reinnleggelse hos pasienter ved høy eller intermediær behandling risiko for postoperative lungekomplikasjoner planlagt for ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?

Metoder I denne internasjonale randomiserte kontrollerte studien er alle pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner etter ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi med generell anestesi kvalifisert for deltakelse. For å identifisere slike pasienter brukes ARISCAT risikoscore.

Pasienter blir tilfeldig fordelt til mekanisk ventilasjon med nivåer av PEEP ved 12 cmH2O ved bruk av rekrutteringsmanøvrer (den lungebeskyttende strategien) eller mekanisk ventilasjon med nivåer av PEEP på maksimalt 2 cmH2O uten rekrutteringsmanøvrer (den konvensjonelle strategien).

Pasientene ventileres med en volumkontrollert mekanisk ventilasjonsstrategi. Selv om det er overlatt til den behandlende anestesilegen å bruke forskjellige fraksjoner av inspirert oksygen, anbefales det å bruke minst 0,4, med den laveste oksygenfraksjonen for å opprettholde oksygenmetningen ≥ 92 %. I:E-forholdet er satt til 1:2, og respirasjonsfrekvensen justeres for å nå normokapni (etCO2 mellom 35 og 45 mmHg). Tidalvolum på < 8 ml/kg predikert kroppsvekt (PBW) anbefales å brukes.

Rekrutteringsmanøvrer, som en del av den lungebeskyttende strategien, utføres direkte etter intubasjon, etter eventuell frakobling fra den mekaniske ventilatoren, og rett før trakeal ekstubasjon. Rekrutteringsmanøvrer bør ikke utføres når pasienter er hemodynamisk ustabile, som bedømt av behandlende lege. For å oppnå standardisering mellom sentre, utføres rekrutteringsmanøvrer som følger:

1. topp inspiratorisk trykkgrense er satt til 45 cmH2O
2. tidalvolum er satt til 8 ml/kg PBW og respirasjonsfrekvens til 6-8 pust/min (eller laveste respirasjonsfrekvens som anestesiventilator tillater), mens PEEP er satt til 12 cmH2O
3. inspirasjons-til-ekspiratorisk forhold (I:E) er satt til 1:2
4. tidevannsvolumene økes i trinn på 4 ml/kg PBW til et platåtrykk på 30-35 cmH2O
5. 3 pust administreres med et platåtrykk på 30-35 cmH2O
6. topp inspiratorisk trykkgrense, respirasjonsfrekvens, I:E og tidalvolum settes tilbake til innstillingene før hver rekrutteringsmanøver, mens PEEP opprettholdes på 12 cmH2O

Studieprotokollen understreker at rutinemessig generell anestesi, postoperativ smertebehandling, fysioterapeutiske prosedyrer og væskebehandling må brukes i den perioperative så vel som den postoperative perioden i henhold til hvert senters spesifikke ekspertise og rutinemessig klinisk bruk, for å minimere interferens med prøveintervensjonen.

Sentre Etterforskerne har som mål å rekruttere så mange sentre som mulig over hele verden, men forventer minimum 40 sentre.

Etikkgodkjenning Nasjonale koordinatorer vil ha ansvar for å avklare behovet for etikkgodkjenning og søke om dette der det er hensiktsmessig i henhold til lokal policy. Sentre vil ikke ha tillatelse til å registrere data med mindre etikkgodkjenning eller tilsvarende dispensasjon er på plass. Etterforskerne forventer at i de fleste, om ikke alle deltakerland, vil det kreves et informert samtykke fra pasienten.

Overvåking Overvåking av pasientsikkerhet og gjennomgang av sikkerhetsspørsmål utføres av et utpekt uavhengig datasikkerhets- og overvåkingsråd. DSMB overvåker etikken ved å gjennomføre studien i samsvar med Helsinki-erklæringen. Alle (alvorlige) uønskede hendelser vil bli samlet inn av de nasjonale koordinatorene og sendt på en blind måte til en utpekt SAE-leder, som presenterer hendelsene for DSMB for evaluering.

Interimanalyse En hovedbekymring er å ikke holde tilbake positive effekter av den åpne lunge mekaniske ventilasjonsstrategien til kontrollgruppen. Derfor utføres interimsanalyser etter 300 og 600 pasienter. Den første interimanalysen utføres når 300 pasienter har blitt inkludert og fulgt opp. Dersom intervensjonen har en sterk trend for bedring av postoperative lungekomplikasjoner (som definert ovenfor) med en p-verdi < 0,0005 er funnet hos 300 pasienter eller < 0,014 ved 600 pasienter, vurderes avslutning av studien. Den tredje og siste analysen er utført på 900 pasienter med en p-verdi på 0,045 for signifikans. Når postoperative lungekomplikasjoner forekommer signifikant hyppigere i intervensjonsgruppen, vil det vurderes å avslutte studien på grunn av skade når p ≤ 0,022 for hver interimanalyse.

Blinding Pasienten blir blindet for den tildelte behandlingen under forsøket. I de deltakende sentrene er minst 2 etterforskere involvert i studien. En forsker er involvert i mekanisk ventilasjonspraksis i operasjonsrommet, han/hun vil bli blindet for den randomiserte intervensjonen nærmest tidspunktet for trakeal intubasjon (avhengig av lokal situasjon) - den andre etterforskeren, blindet for randomiseringsarmen, vil score primære og sekundære postoperative endepunkter.

Datainnsamling Data vil bli samlet inn ved inklusjon preoperativt, intraoperativt og postoperativt på dag 1, dag 2, dag 3, dag 4, dag 5, utskrivningsdagen og på dag 90. Datainnsamling vil bli utført av en utreder blindet for randomiseringsgruppen ved sengekanten, bortsett fra på dag 90 dersom pasienten skrives ut. I så fall vil oppfølging skje per telefon. Data vil bli kodet av et pasientidentifikasjonsnummer (PIN) hvor koden vil oppbevares trygt på de lokale stedene. Dataene vil bli transkribert av lokale etterforskere til en internettbasert elektronisk CRF.

Beregning av prøvestørrelse Den nødvendige prøvestørrelsen er beregnet fra en estimert effektstørrelse utledet fra data samlet inn i ARISCAT-studien og tidligere studier om forekomsten av postoperative lungekomplikasjoner. En to-gruppe χ2-test med et 0,05 tosidig signifikansnivå vil ha 80 % kraft til å oppdage forskjellen (i postoperative lungekomplikasjoner) mellom konvensjonell mekanisk ventilasjon (24 %) og åpen lunge-mekanisk ventilasjon (16,5 %) (oddsforhold). på 0,626) når utvalgsstørrelsen i hver gruppe er 450.

Statistisk analyse Normalfordelte variabler vil uttrykkes ved deres gjennomsnitt og standardavvik; ikke normalfordelte variabler vil bli uttrykt ved deres medianer og interkvartilområder; kategoriske variabler vil uttrykkes som n (%). I testgrupper med kontinuerlige normalfordelte variabler vil Students t-test bli brukt. På samme måte, hvis kontinuerlige data ikke er normalt distribuert, vil Mann-Whitney U-testen bli brukt. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi-square-testen eller Fishers eksakte tester eller når det er hensiktsmessig som relativ risiko. Der det er hensiktsmessig vil statistisk usikkerhet uttrykkes med 95 % konfidensnivå.

Primært utfall er den totale forekomsten av lungekomplikasjoner innen de første 5 postoperative dagene, presentert i prosent. Prosentandelen vil bli analysert som kontinuerlige data. Hvis dataene er normalfordelt, vil Students t-test bli brukt, eller når den ikke er normalfordelt, vil Mann-Whitney U-testen bli brukt.

Siden dette er en randomisert kontrollert studie, forventer vi at randomisering i denne store studiepopulasjonen vil balansere baseline-karakteristikkene tilstrekkelig. Baseline-balanse testes og ubalanse kompenseres i alle preoperative variabler og på ARISCAT-score. Men hvis det oppstår ubalanse, vil forvekslingsfaktoren bli korrigert ved hjelp av en multippel logistisk regresjonsmodell. For dette vil vi behandle andelen som en binær respons (komplikasjoner oppstår i løpet av dag én til dag fem postoperativt).

Tid til hendelsesvariabler (primære og sekundære utfall) analyseres ved hjelp av en proporsjonal faremodell justert for mulige ubalanser i pasientenes grunnlinjekarakteristikker. Tidsforløpsvariabler (f.eks. gjentatte mål av vitale parametere, blodverdier, VAS-score, faktisk mobilitet) analyseres med en lineær blandet modell. Prosedyren for lineære blandede modeller utvider GLM slik at dataene får lov til å vise korrelert og ikke-konstant variasjon. Modellen inkluderer to faktorer: 1) studiegruppe (fast faktor, intervensjon eller kontrollgruppe), hvert nivå av studiegruppefaktoren kan ha ulik lineær effekt på verdien av den avhengige variabelen; 2) tid som en kovariat, tid anses å være et tilfeldig utvalg fra en større populasjon av verdier, effekten er ikke begrenset til de valgte tidspunktene.

Organisering Studien er utført av PROVHILO-samarbeidet. Nasjonale koordinatorer vil lede prosjektet i individuelle nasjoner og identifisere deltakende sykehus, oversette studiepapirer, distribuere studiepapirer og sørge for at nødvendige regulatoriske godkjenninger er på plass. De gir bistand til de deltakende kliniske stedene i forsøksstyring, journalføring og databehandling. Lokale koordinatorer på hvert sted vil utføre randomisering og mekanisk ventilasjon, overvåke datainnsamling og sikre overholdelse av god klinisk praksis under forsøket.

Studiepopulasjon Voksne pasienter med høy eller middels risiko for postoperative lungekomplikasjoner som gjennomgår åpen abdominal kirurgi med generell anestesi