PROVHILO: beschermende beademing tijdens algemene anesthesie voor open abdominale chirurgie (PROVHILO)

Onderzoeksvragen

1. Biedt mechanische beademing met het gebruik van hogere niveaus van PEEP (Positive End Expiratory Pressure) en intra-operatieve RM's (Recruitment manoeuvres) bescherming tegen pulmonale complicaties bij patiënten met een hoog of gemiddeld risico op postoperatieve pulmonale complicaties die zijn gepland voor niet-laparoscopische abdominale chirurgie?
2. Biedt mechanische beademing met het gebruik van hogere niveaus van PEEP en intra-operatieve RM's bescherming tegen extrapulmonale complicaties bij patiënten met een hoog of intermediair risico op postoperatieve pulmonale complicaties die zijn gepland voor niet-laparoscopische abdominale chirurgie?
3. Verkort mechanische beademing met het gebruik van hogere niveaus van PEEP en intra-operatieve RM's de duur van het ziekenhuisverblijf van patiënten met een hoog of gemiddeld risico op postoperatieve pulmonale complicaties die zijn gepland voor niet-laparoscopische abdominale chirurgie?
4. Verbetert mechanische beademing met het gebruik van hogere niveaus van PEEP en intra-operatieve RM's de postoperatieve wondgenezing bij patiënten met een hoog of gemiddeld risico op postoperatieve pulmonale complicaties die zijn gepland voor niet-laparoscopische buikchirurgie?
5. Vermindert mechanische beademing met het gebruik van hogere niveaus van PEEP en intra-operatieve RM's de postoperatieve onverwachte behoefte aan IC-opname (d.w.z. vóór de operatie is de patiënt niet ingepland voor opname op de IC, maar wordt uiteindelijk opgenomen) of aan IC-heropname in patiënten met een hoog of gemiddeld risico op postoperatieve pulmonale complicaties die gepland zijn voor niet-laparoscopische abdominale chirurgie?
6. Beïnvloedt mechanische beademing met het gebruik van hogere niveaus van PEEP en intra-operatieve RM's intra-operatieve complicaties gerelateerd aan de beademingsstrategie (d.w.z. desaturatie, hypotensie tijdens rekrutering, behoefte aan vasopressoren) of heropname op de IC bij patiënten met hoge of gemiddelde risico op postoperatieve longcomplicaties gepland voor niet-laparoscopische abdominale chirurgie?

Methoden Aan deze internationale gerandomiseerde gecontroleerde studie komen alle patiënten met een hoog of intermediair risico op postoperatieve pulmonale complicaties na niet-laparoscopische abdominale chirurgie onder algemene anesthesie in aanmerking voor deelname. Om dergelijke patiënten te identificeren wordt de ARISCAT-risicoscore gebruikt.

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan mechanische beademing met PEEP-niveaus bij 12 cmH2O met behulp van wervingsmanoeuvres (de longbeschermende strategie) of mechanische beademing met PEEP-niveaus bij maximaal 2 cmH2O zonder wervingsmanoeuvres (de conventionele strategie).

Patiënten worden beademd met een volumegecontroleerde mechanische beademingsstrategie. Hoewel het aan het oordeel van de behandelend anesthesioloog wordt overgelaten om verschillende fracties ingeademde zuurstof te gebruiken, wordt geadviseerd om minimaal 0,4 te gebruiken, met de laagste zuurstoffractie om de zuurstofverzadiging ≥ 92% te behouden. De I:E-ratio wordt ingesteld op 1:2 en de ademhalingsfrequentie wordt aangepast om normocapnie te bereiken (etCO2 tussen 35 en 45 mmHg). Geadviseerd wordt om teugvolumes van < 8 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht (PBW) te gebruiken.

Wervingsmanoeuvres, als onderdeel van de longbeschermende strategie, worden direct na intubatie uitgevoerd, na eventuele ontkoppeling van de mechanische ventilator en direct voor tracheale extubatie. Rekruteringsmanoeuvres mogen niet worden uitgevoerd wanneer patiënten hemodynamisch onstabiel zijn, zoals beoordeeld door de behandelende arts. Om standaardisatie tussen centra te verkrijgen, worden rekruteringsmanoeuvres als volgt uitgevoerd:

1. maximale inspiratiedruklimiet is ingesteld op 45 cmH2O
2. ademvolume is ingesteld op 8 ml/kg PBW en ademhalingsfrequentie op 6-8 ademhalingen/min (of laagste ademhalingsfrequentie die anesthesieventilator toelaat), terwijl PEEP is ingesteld op 12 cmH2O
3. de inspiratoire/expiratoire ratio (I:E) is ingesteld op 1:2
4. ademvolumes worden verhoogd in stappen van 4 ml/kg PBW tot een plateaudruk van 30-35 cmH2O
5. Er worden 3 ademhalingen toegediend met een plateaudruk van 30-35 cmH2O
6. maximale inspiratiedruklimiet, ademhalingsfrequentie, I:E en teugvolume worden teruggezet naar de instellingen voorafgaand aan elke wervingsmanoeuvre, terwijl de PEEP op 12 cmH2O wordt gehouden

Het studieprotocol benadrukt dat routinematige algemene anesthesie, postoperatieve pijnbeheersing, fysiotherapeutische procedures en vloeistofmanagement zowel in de peri-operatieve als de postoperatieve periode moeten worden gebruikt volgens de specifieke expertise van elk centrum en routinematig klinisch gebruik, om interferentie tot een minimum te beperken met de proefinterventie.

Centra De onderzoekers streven ernaar wereldwijd zoveel mogelijk centra te rekruteren, maar verwachten minimaal 40 centra.

Ethische goedkeuring Nationale coördinatoren zijn verantwoordelijk voor het verduidelijken van de behoefte aan ethische goedkeuring en het aanvragen hiervan, indien van toepassing volgens het lokale beleid. Het is centra niet toegestaan ​​om gegevens vast te leggen, tenzij er een ethische goedkeuring of een gelijkwaardige verklaring van afstand is. De onderzoekers verwachten dat in de meeste, zo niet elk deelnemend land een geïnformeerde toestemming van de patiënt vereist zal zijn.

Monitoring De monitoring van patiëntveiligheid en beoordeling van veiligheidskwesties wordt uitgevoerd door een aangewezen onafhankelijke Data Safety and Monitoring Board. De DSMB waakt over de ethiek van het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Alle (ernstige) ongewenste voorvallen worden verzameld door de Nationale Coördinatoren en geblindeerd verzonden naar een aangewezen SAE-manager, die de voorvallen ter evaluatie voorlegt aan de DSMB.

Tussentijdse analyse Een belangrijk punt van zorg is om de positieve effecten van de beademingsstrategie met open longen niet achter te houden voor de controlegroep. Daarom worden tussentijdse analyses uitgevoerd na 300 en 600 patiënten. De eerste tussentijdse analyse wordt uitgevoerd wanneer 300 patiënten met succes zijn geïncludeerd en opgevolgd. Indien de ingreep een sterke trend heeft tot verbetering van postoperatieve pulmonale complicaties (zoals hierboven gedefinieerd) waarbij een p-waarde < 0,0005 wordt gevonden bij 300 patiënten of < 0,014 bij 600 patiënten, wordt beëindiging van de studie overwogen. De derde en laatste analyse wordt uitgevoerd bij 900 patiënten met een p-waarde van 0,045 voor significantie. Wanneer postoperatieve pulmonale complicaties significant vaker voorkomen in de interventiegroep, zal beëindiging van het onderzoek wegens schade worden overwogen wanneer p ≤ 0,022 voor elke tussentijdse analyse.

Blindering De patiënt wordt tijdens de proef geblindeerd voor de toegewezen behandeling. In de deelnemende centra zijn minimaal 2 onderzoekers betrokken bij het onderzoek. Eén onderzoeker is betrokken bij mechanische beademing in de operatiekamer, hij/zij zal geblindeerd zijn voor de gerandomiseerde interventie die het dichtst bij het tijdstip van tracheale intubatie ligt (afhankelijk van de lokale situatie) - de tweede onderzoeker, geblindeerd voor randomisatie-arm, zal de primaire en secundaire postoperatieve eindpunten.

Gegevensverzameling Bij inclusie worden preoperatief, intraoperatief en postoperatief gegevens verzameld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 4, dag 5, dag van ontslag en op dag 90. De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door een onderzoeker die geblindeerd is voor de randomisatiegroep aan het bed, behalve op dag 90 als de patiënt wordt ontslagen. In dat geval vindt de opvolging telefonisch plaats. De gegevens worden gecodeerd met een patiëntidentificatienummer (PIN) waarvan de code veilig wordt bewaard op de lokale locaties. De gegevens zullen door lokale onderzoekers worden getranscribeerd naar een op internet gebaseerde elektronische CRF.

Berekening van de steekproefomvang De vereiste steekproefomvang wordt berekend op basis van een geschatte effectgrootte die is afgeleid van gegevens die zijn verzameld in het ARISCAT-onderzoek en eerdere onderzoeken naar de incidentie van postoperatieve longcomplicaties. Een χ2-test met twee groepen met een tweezijdig significantieniveau van 0,05 heeft een vermogen van 80% om het verschil (in postoperatieve pulmonale complicaties) te detecteren tussen conventionele mechanische beademing (24%) en mechanische beademing met open longen (16,5%) (Odds ratio van 0,626) wanneer de steekproefomvang in elke groep 450 is.

Statistische analyse Normaal verdeelde variabelen worden uitgedrukt door hun gemiddelde en standaarddeviatie; niet normaal verdeelde variabelen worden uitgedrukt door hun medianen en interkwartielafstanden; categorische variabelen worden uitgedrukt als n (%). In testgroepen van continue normaal verdeelde variabelen wordt de Student's t-toets gebruikt. Evenzo, als continue gegevens niet normaal verdeeld zijn, wordt de Mann-Whitney U-test gebruikt. Categorische variabelen worden vergeleken met de Chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets of, indien van toepassing, als relatieve risico's. Waar van toepassing zal de statistische onzekerheid worden uitgedrukt door 95% betrouwbaarheidsniveaus.

Primaire uitkomstmaat is het totale optreden van pulmonale complicaties binnen de eerste 5 postoperatieve dagen, gepresenteerd als een percentage. Het percentage wordt geanalyseerd als continue gegevens. Als de gegevens normaal verdeeld zijn, wordt de Student's t-toets gebruikt of wanneer deze niet normaal verdeeld is, wordt de Mann-Whitney U-toets gebruikt.

Aangezien dit een gerandomiseerde, gecontroleerde studie is, verwachten we dat randomisatie in deze grote onderzoekspopulatie de basiskarakteristieken voldoende in evenwicht zal brengen. Basislijnbalans wordt getest en onbalans wordt gecompenseerd in alle preoperatieve variabelen en op ARISCAT-scores. Als er echter onbalans optreedt, wordt de verstorende factor gecorrigeerd met behulp van een meervoudig logistisch regressiemodel. Hiervoor behandelen we de proportie als een binaire respons (complicaties treden op gedurende dag één tot dag vijf postoperatief).

Tijd tot gebeurtenisvariabelen (primaire en secundaire uitkomsten) worden geanalyseerd met behulp van een proportioneel risicomodel dat is aangepast voor mogelijke onevenwichtigheden in de uitgangskenmerken van de patiënt. Tijdsverloopvariabelen (bijv. herhaalde metingen van vitale parameters, bloedwaarden, VAS-scores, actuele mobiliteit) worden geanalyseerd door een lineair gemengd model. De procedure voor lineaire gemengde modellen breidt de GLM uit zodat de gegevens gecorreleerde en niet-constante variabiliteit mogen vertonen. Het model omvat twee factoren: 1) studiegroep (vaste factor, interventie- of controlegroep), elk niveau van de studiegroepfactor kan een ander lineair effect hebben op de waarde van de afhankelijke variabele; 2) tijd als covariabele, tijd wordt beschouwd als een willekeurige steekproef uit een grotere populatie van waarden, het effect is niet beperkt tot de gekozen tijden.

Organisatie Het onderzoek wordt uitgevoerd door het samenwerkingsverband PROVHILO. Nationale coördinatoren zullen het project binnen individuele landen leiden en deelnemende ziekenhuizen identificeren, onderzoekspapierwerk vertalen, onderzoekspapierwerk verspreiden en ervoor zorgen dat de nodige regelgevende goedkeuringen aanwezig zijn. Ze bieden assistentie aan de deelnemende klinische locaties bij het beheer van onderzoeken, het bijhouden van gegevens en het beheer van gegevens. Lokale coördinatoren op elke locatie zullen randomisatie en mechanische beademing uitvoeren, toezicht houden op het verzamelen van gegevens en ervoor zorgen dat de Good Clinical Practice wordt nageleefd tijdens het onderzoek.

Onderzoekspopulatie Volwassen patiënten met een hoog of intermediair risico op postoperatieve pulmonale complicaties die open abdominale chirurgie onder algehele anesthesie ondergaan