PROVHILO: ventilazione protettiva durante l'anestesia generale per la chirurgia addominale aperta (PROVHILO)

Domande di ricerca

1. La ventilazione meccanica con l'uso di livelli più elevati di PEEP (Positive End Expiratory Pressure) e RM intraoperatorie (Manovre di reclutamento) protegge dalle complicanze polmonari nei pazienti a rischio alto o intermedio di complicanze polmonari postoperatorie in attesa di chirurgia addominale non laparoscopica?
2. La ventilazione meccanica con l'uso di livelli più elevati di PEEP e RM intraoperatorie protegge dalle complicanze extrapolmonari nei pazienti a rischio elevato o intermedio di complicanze polmonari postoperatorie in attesa di chirurgia addominale non laparoscopica?
3. La ventilazione meccanica con l'uso di livelli più elevati di PEEP e RM intraoperatori riduce la durata della degenza ospedaliera dei pazienti a rischio alto o intermedio di complicanze polmonari postoperatorie in attesa di chirurgia addominale non laparoscopica?
4. La ventilazione meccanica con l'uso di livelli più elevati di PEEP e RM intraoperatori migliora la guarigione della ferita postoperatoria nei pazienti a rischio alto o intermedio di complicanze polmonari postoperatorie in attesa di chirurgia addominale non laparoscopica?
5. La ventilazione meccanica con l'uso di livelli più elevati di PEEP e RM intraoperatorie attenua la necessità post-operatoria inaspettata di ricovero in terapia intensiva (ovvero, prima dell'intervento il paziente non è programmato per il ricovero in terapia intensiva, ma alla fine viene ricoverato) o la riammissione in terapia intensiva in pazienti a rischio elevato o intermedio di complicanze polmonari postoperatorie in attesa di chirurgia addominale non laparoscopica?
6. La ventilazione meccanica con l'uso di livelli più elevati di PEEP e RM intraoperatori influenza le complicanze intraoperatorie correlate alla strategia ventilatoria (es. desaturazione, ipotensione durante il reclutamento, necessità di vasopressori) o la riammissione in UTI nei pazienti a rischio di complicanze polmonari postoperatorie previste per chirurgia addominale non laparoscopica?

Metodi In questo studio internazionale randomizzato controllato tutti i pazienti con rischio alto o intermedio di complicanze polmonari post-operatorie dopo chirurgia addominale non laparoscopica con anestesia generale possono partecipare. Per identificare tali pazienti viene utilizzato il punteggio di rischio ARISCAT.

I pazienti vengono assegnati in modo casuale alla ventilazione meccanica con livelli di PEEP a 12 cmH2O con l'utilizzo di manovre di reclutamento (la strategia di protezione polmonare) o alla ventilazione meccanica con livelli di PEEP al massimo a 2 cmH2O senza manovre di reclutamento (la strategia convenzionale).

I pazienti vengono ventilati con una strategia di ventilazione meccanica a volume controllato. Sebbene sia lasciato alla discrezione dell'anestesista curante l'utilizzo di diverse frazioni di ossigeno inspirato, si consiglia di utilizzarne almeno 0,4, con la frazione di ossigeno più bassa per mantenere la saturazione di ossigeno ≥ 92%. Il rapporto I:E è fissato a 1:2 e la frequenza respiratoria è regolata per raggiungere la normocapnia (etCO2 tra 35 e 45 mmHg). Si consiglia di utilizzare volumi correnti < 8 mL/kg di peso corporeo previsto (PBW).

Le manovre di reclutamento, come parte della strategia di protezione polmonare, vengono eseguite subito dopo l'intubazione, dopo ogni disconnessione dal ventilatore meccanico e subito prima dell'estubazione tracheale. Le manovre di reclutamento non devono essere eseguite quando i pazienti sono emodinamicamente instabili, a giudizio del medico curante. Per ottenere la standardizzazione tra i centri, le manovre di reclutamento vengono eseguite come segue:

1. il limite della pressione inspiratoria di picco è fissato a 45 cmH2O
2. il volume corrente è impostato a 8 ml/kg PBW e la frequenza respiratoria a 6-8 respiri/min (o la frequenza respiratoria più bassa consentita dal ventilatore per anestesia), mentre la PEEP è impostata a 12 cmH2O
3. Il rapporto inspiratorio-espiratorio (I:E) è impostato su 1:2
4. i volumi correnti vengono aumentati con incrementi di 4 ml/kg PBW fino a raggiungere una pressione di plateau di 30-35 cmH2O
5. Vengono somministrati 3 atti respiratori con una pressione di plateau di 30-35 cmH2O
6. il limite della pressione inspiratoria di picco, la frequenza respiratoria, I:E e il volume corrente vengono riportati alle impostazioni precedenti a ciascuna manovra di reclutamento, mantenendo la PEEP a 12 cmH2O

Il protocollo dello studio sottolinea che l'anestesia generale di routine, la gestione del dolore postoperatorio, le procedure fisioterapiche e la gestione dei fluidi devono essere utilizzate nel periodo perioperatorio e postoperatorio in base alle competenze specifiche di ciascun centro e all'uso clinico di routine, per ridurre al minimo l'interferenza con l'intervento processuale.

Centri Gli investigatori mirano a reclutare il maggior numero possibile di centri in tutto il mondo, ma si aspettano un minimo di 40 centri.

Approvazione etica I coordinatori nazionali saranno responsabili di chiarire la necessità dell'approvazione etica e di richiederla, ove appropriato, in base alla politica locale. I centri non saranno autorizzati a registrare i dati a meno che non sia in vigore l'approvazione etica o una rinuncia equivalente. Gli investigatori si aspettano che nella maggior parte, se non in tutti i paesi partecipanti, sarà richiesto un consenso informato del paziente.

Monitoraggio Il monitoraggio della sicurezza del paziente e la revisione dei problemi di sicurezza vengono eseguiti da un comitato indipendente designato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati. Il DSMB vigila sull'etica della conduzione dello studio in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Tutti gli eventi avversi (gravi) saranno raccolti dai coordinatori nazionali e inviati in cieco a un responsabile SAE designato, che presenterà gli eventi al DSMB per la valutazione.

Analisi ad interim Una preoccupazione principale è quella di non nascondere gli effetti positivi della strategia di ventilazione meccanica a polmone aperto al gruppo di controllo. Pertanto, le analisi ad interim vengono eseguite dopo 300 e 600 pazienti. La prima analisi ad interim viene eseguita quando 300 pazienti sono stati inclusi e seguiti con successo. Se l'intervento ha una forte tendenza al miglioramento delle complicanze polmonari postoperatorie (come definito sopra) con un valore p < 0,0005 in 300 pazienti o < 0,014 in 600 pazienti, si considera la conclusione dello studio. La terza e ultima analisi viene eseguita su 900 pazienti con un valore p di 0,045 per la significatività. Quando le complicanze polmonari postoperatorie si verificano in modo significativamente più frequente nel gruppo di intervento, l'interruzione dello studio a causa del danno sarà presa in considerazione quando p ≤ 0,022 per ciascuna analisi ad interim.

Accecamento Il paziente è in cieco per il trattamento assegnato durante lo studio. Nei centri partecipanti almeno 2 ricercatori sono coinvolti nello studio. Un ricercatore è coinvolto nella pratica della ventilazione meccanica in sala operatoria, sarà in cieco per l'intervento randomizzato più vicino al momento dell'intubazione tracheale (a seconda della situazione locale) - il secondo ricercatore, in cieco per il braccio di randomizzazione, segnerà il punteggio endpoint post-operatori primari e secondari.

Raccolta dei dati I dati saranno raccolti all'inclusione preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria il giorno 1, il giorno 2, il giorno 3, il giorno 4, il giorno 5, il giorno della dimissione e il giorno 90. La raccolta dei dati sarà eseguita da un investigatore in cieco per il gruppo di randomizzazione al capezzale, tranne il giorno 90 se il paziente viene dimesso. In tal caso il follow-up sarà effettuato telefonicamente. I dati saranno codificati da un numero di identificazione del paziente (PIN) il cui codice sarà custodito presso i siti locali. I dati saranno trascritti dagli investigatori locali su un CRF elettronico basato su Internet.

Calcolo della dimensione del campione La dimensione del campione richiesta è calcolata da una dimensione dell'effetto stimata derivata dai dati raccolti nello studio ARISCAT e da studi precedenti sull'incidenza delle complicanze polmonari postoperatorie. Un test χ2 a due gruppi con un livello di significatività bilaterale di 0,05 avrà l'80% di potenza per rilevare la differenza (nelle complicanze polmonari post-operatorie) tra la ventilazione meccanica convenzionale (24%) e la ventilazione meccanica a polmone aperto (16,5%) (odds ratio di 0,626) quando la dimensione del campione in ciascun gruppo è 450.

Analisi statistica Le variabili normalmente distribuite saranno espresse dalla loro media e deviazione standard; le variabili non distribuite normalmente saranno espresse dalle loro mediane e dai loro intervalli interquartili; le variabili categoriali saranno espresse come n (%). Nei gruppi di test di variabili continue normalmente distribuite, verrà utilizzato il test t di Student. Allo stesso modo, se i dati continui non sono normalmente distribuiti, verrà utilizzato il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriche saranno confrontate con il test Chi-quadrato o con i test esatti di Fisher o, se del caso, come rischi relativi. Se del caso, l'incertezza statistica sarà espressa con livelli di confidenza del 95%.

L'outcome primario è l'occorrenza totale di complicanze polmonari entro i primi 5 giorni post-operatori, presentata come percentuale. La percentuale sarà analizzata come dati continui. Se i dati sono distribuiti normalmente, verrà utilizzato il test t di Student o, se non distribuiti normalmente, verrà utilizzato il test U di Mann-Whitney.

Poiché si tratta di uno studio controllato randomizzato, ci aspettiamo che la randomizzazione in questa ampia popolazione di studio bilancerà sufficientemente le caratteristiche di base. L'equilibrio basale viene testato e lo squilibrio compensato in tutte le variabili preoperatorie e sui punteggi ARISCAT. Tuttavia, se si verifica uno squilibrio, il fattore confondente verrà corretto utilizzando un modello di regressione logistica multipla. Per questo tratteremo la proporzione come una risposta binaria (le complicazioni si verificano dal primo al quinto giorno dopo l'intervento).

Le variabili del tempo all'evento (outcome primari e secondari) vengono analizzate utilizzando un modello di rischio proporzionale aggiustato per possibili squilibri delle caratteristiche basali dei pazienti. Variabili di andamento temporale (ad es. misure ripetute di parametri vitali, valori ematici, punteggi VAS, mobilità effettiva) vengono analizzate mediante un modello misto lineare. La procedura dei modelli misti lineari espande il GLM in modo che i dati possano mostrare variabilità correlata e non costante. Il modello include due fattori: 1) gruppo di studio (fattore fisso, gruppo di intervento o di controllo), ogni livello del fattore del gruppo di studio può avere un diverso effetto lineare sul valore della variabile dipendente; 2) tempo come covariata, il tempo è considerato un campione casuale da una popolazione più ampia di valori, l'effetto non è limitato ai tempi scelti.

Organizzazione Lo studio è condotto dalla collaborazione PROVHILO. I coordinatori nazionali guideranno il progetto all'interno delle singole nazioni e identificheranno gli ospedali partecipanti, tradurranno i documenti di studio, distribuiranno i documenti di studio e garantiranno le necessarie approvazioni normative. Forniscono assistenza ai centri clinici partecipanti nella gestione degli studi, nella tenuta dei registri e nella gestione dei dati. I coordinatori locali in ciascun centro eseguiranno la randomizzazione e la ventilazione meccanica, supervisioneranno la raccolta dei dati e garantiranno l'aderenza alla buona pratica clinica durante lo studio.

Popolazione in studio Pazienti adulti con rischio elevato o intermedio di complicanze polmonari postoperatorie sottoposti a chirurgia addominale a cielo aperto con anestesia generale