PROVHILO: Ventilação Protetora Durante Anestesia Geral para Cirurgia Abdominal Aberta (PROVHILO)

Questões de pesquisa

1. A ventilação mecânica com o uso de níveis mais altos de PEEP (Positive End Expiratory Pressure) e RMs intraoperatórias (manobras de recrutamento) protege contra complicações pulmonares em pacientes com risco alto ou intermediário para complicações pulmonares pós-operatórias agendadas para cirurgia abdominal não laparoscópica?
2. A ventilação mecânica com o uso de níveis mais altos de PEEP e RMs intra-operatórios protege contra complicações extrapulmonares em pacientes com risco alto ou intermediário para complicações pulmonares pós-operatórias agendadas para cirurgia abdominal não laparoscópica?
3. A ventilação mecânica com o uso de níveis mais altos de PEEP e RMs intra-operatórios reduz o tempo de internação de pacientes com risco alto ou intermediário para complicações pulmonares pós-operatórias agendadas para cirurgia abdominal não laparoscópica?
4. A ventilação mecânica com o uso de níveis mais elevados de PEEP e RMs intra-operatórios melhora a cicatrização de feridas pós-operatórias em pacientes com risco alto ou intermediário de complicações pulmonares pós-operatórias agendadas para cirurgia abdominal não laparoscópica?
5. A ventilação mecânica com o uso de níveis mais altos de PEEP e RMs intraoperatórios atenua a necessidade pós-operatória inesperada de internação em UTI (ou seja, antes da cirurgia, o paciente não está programado para admissão na UTI, mas eventualmente é internado) ou readmissão na UTI em pacientes com risco alto ou intermediário de complicações pulmonares pós-operatórias agendados para cirurgia abdominal não laparoscópica?
6. A ventilação mecânica com o uso de níveis mais altos de PEEP e RMs intraoperatórios influencia as complicações intraoperatórias relacionadas à estratégia ventilatória (ou seja, dessaturação, hipotensão durante o recrutamento, necessidade de vasopressores) ou readmissão na UTI em pacientes em alta ou intermediária risco de complicações pulmonares pós-operatórias agendadas para cirurgia abdominal não laparoscópica?

Métodos Neste estudo controlado randomizado internacional, todos os pacientes com risco alto ou intermediário de complicações pulmonares pós-operatórias após cirurgia abdominal não laparoscópica com anestesia geral são elegíveis para participação. Para identificar esses pacientes, o escore de risco ARISCAT é usado.

Os pacientes são aleatoriamente designados para ventilação mecânica com níveis de PEEP de 12 cmH2O com o uso de manobras de recrutamento (estratégia de proteção pulmonar) ou ventilação mecânica com níveis de PEEP máximo de 2 cmH2O sem manobras de recrutamento (estratégia convencional).

Os pacientes são ventilados com uma estratégia de ventilação mecânica controlada por volume. Embora fique a critério do anestesiologista assistente usar diferentes frações inspiradas de oxigênio, é aconselhável usar pelo menos 0,4, com a menor fração de oxigênio para manter a saturação de oxigênio ≥ 92%. A relação I:E é fixada em 1:2 e a frequência respiratória é ajustada para atingir a normocapnia (etCO2 entre 35 e 45 mmHg). Aconselha-se o uso de volumes correntes de < 8 mL/kg de peso corporal previsto (PBW).

As manobras de recrutamento, como parte da estratégia de proteção pulmonar, são realizadas logo após a intubação, após qualquer desconexão do ventilador mecânico e imediatamente antes da extubação traqueal. As manobras de recrutamento não devem ser realizadas quando os pacientes estiverem hemodinamicamente instáveis, a julgar pelo médico assistente. Para obter padronização entre os centros, as manobras de recrutamento são realizadas da seguinte forma:

1. o limite de pico de pressão inspiratória é definido em 45 cmH2O
2. o volume corrente é definido em 8 ml/kg PBW e a frequência respiratória em 6-8 respirações/min (ou a frequência respiratória mais baixa permitida pelo ventilador de anestesia), enquanto a PEEP é definida em 12 cmH2O
3. relação inspiratória para expiratória (I:E) é definida em 1:2
4. os volumes correntes são aumentados em etapas de 4 ml/kg PBW até uma pressão de platô de 30-35 cmH2O
5. 3 respirações são administradas com uma pressão de platô de 30-35 cmH2O
6. o limite máximo de pressão inspiratória, frequência respiratória, I:E e volume corrente são ajustados para as configurações anteriores a cada manobra de recrutamento, mantendo a PEEP em 12 cmH2O

O protocolo do estudo enfatiza que anestesia geral de rotina, controle da dor pós-operatória, procedimentos fisioterapêuticos e gerenciamento de fluidos devem ser usados ​​no perioperatório, bem como no período pós-operatório, de acordo com a especialização específica de cada centro e uso clínico de rotina, para minimizar a interferência com a intervenção experimental.

Centros Os investigadores pretendem recrutar o maior número possível de centros em todo o mundo, mas esperam um mínimo de 40 centros.

Aprovação ética Os coordenadores nacionais serão responsáveis ​​por esclarecer a necessidade de aprovação ética e aplicá-la quando apropriado de acordo com a política local. Os centros não terão permissão para registrar dados, a menos que haja aprovação ética ou uma renúncia equivalente. Os investigadores esperam que na maioria, se não em todos os países participantes, seja necessário o consentimento informado do paciente.

Monitoramento O monitoramento da segurança do paciente e a revisão das questões de segurança são realizados por um Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados independente designado. O DSMB zela pela ética na condução do estudo de acordo com a Declaração de Helsinque. Todos os eventos adversos (graves) serão coletados pelos Coordenadores Nacionais e enviados de forma cega a um gerente de SAE designado, que apresenta os eventos ao DSMB para avaliação.

Análise interina Uma das principais preocupações é não reter os efeitos positivos da estratégia de ventilação mecânica de pulmão aberto para o grupo controle. Portanto, as análises intermediárias são realizadas após 300 e 600 pacientes. A primeira análise interina é realizada quando 300 pacientes foram incluídos e acompanhados com sucesso. Se a intervenção tiver uma forte tendência para melhorar as complicações pulmonares pós-operatórias (conforme definido acima) com um valor p < 0,0005 em 300 pacientes ou < 0,014 em 600 pacientes, considera-se o término do estudo. A terceira e última análise é realizada em 900 pacientes com um valor p de 0,045 para significância. Quando as complicações pulmonares pós-operatórias ocorrerem significativamente mais frequentes no grupo de intervenção, será considerado o encerramento do estudo por dano quando p ≤ 0,022 para cada análise interina.

Cegueira O paciente é cego para o tratamento alocado durante o ensaio. Nos centros participantes, pelo menos 2 investigadores estão envolvidos no estudo. Um pesquisador está envolvido com a prática de ventilação mecânica na sala de operação, ele/ela será cego para a intervenção randomizada mais próxima do momento da intubação traqueal (dependendo da situação local) - o segundo investigador, cego para o braço de randomização, pontuará o desfechos pós-operatórios primários e secundários.

Coleta de dados Os dados serão coletados na inclusão pré-operatória, intra-operatória e pós-operatória no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia da alta e no dia 90. A coleta de dados será realizada por um investigador cego para o grupo de randomização à beira do leito, exceto no dia 90 se o paciente receber alta. Nesse caso, o acompanhamento será feito por telefone. Os dados serão codificados por um número de identificação do paciente (PIN) cujo código será mantido em segurança nos sites locais. Os dados serão transcritos por investigadores locais em um CRF eletrônico baseado na Internet.

Cálculo do tamanho da amostra O tamanho da amostra necessário é calculado a partir de um tamanho de efeito estimado derivado dos dados coletados no estudo ARISCAT e em estudos anteriores sobre a incidência de complicações pulmonares pós-operatórias. Um teste χ2 de dois grupos com um nível de significância bilateral de 0,05 terá 80% de poder para detectar a diferença (em complicações pulmonares pós-operatórias) entre ventilação mecânica convencional (24%) e ventilação mecânica de pulmão aberto (16,5%) (razão de chances de 0,626) quando o tamanho da amostra em cada grupo é de 450.

Análise estatística Variáveis ​​normalmente distribuídas serão expressas por sua média e desvio padrão; variáveis ​​não normalmente distribuídas serão expressas por suas medianas e intervalos interquartis; variáveis ​​categóricas serão expressas como n (%). Em grupos de teste de variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas, será utilizado o teste t de Student. Da mesma forma, se os dados contínuos não forem normalmente distribuídos, o teste Mann-Whitney U será usado. As variáveis ​​categóricas serão comparadas com o teste Qui-quadrado ou testes exatos de Fisher ou quando apropriado como riscos relativos. Quando apropriado, a incerteza estatística será expressa por níveis de confiança de 95%.

O desfecho primário é a ocorrência total de complicações pulmonares nos primeiros 5 dias de pós-operatório, apresentada como uma porcentagem. A porcentagem será analisada como dados contínuos. Se os dados forem normalmente distribuídos, será usado o teste t de Student ou, quando não forem normalmente distribuídos, será usado o teste U de Mann-Whitney.

Como este é um estudo controlado randomizado, esperamos que a randomização nessa grande população de estudo equilibre suficientemente as características basais. O equilíbrio basal é testado e o desequilíbrio compensado em todas as variáveis ​​pré-operatórias e nos escores ARISCAT. No entanto, se ocorrer desequilíbrio, o fator de confusão será corrigido usando um modelo de regressão logística múltipla. Para isso, trataremos a proporção como uma resposta binária (as complicações ocorrem do primeiro ao quinto dia pós-operatório).

As variáveis ​​de tempo até o evento (resultados primários e secundários) são analisadas usando um modelo de risco proporcional ajustado para possíveis desequilíbrios das características basais dos pacientes. Variáveis ​​de curso de tempo (por exemplo medidas repetidas de parâmetros vitais, valores sanguíneos, pontuações VAS, mobilidade real) são analisadas por um modelo linear misto. O procedimento de modelos lineares mistos expande o GLM para que os dados possam exibir variabilidade correlacionada e não constante. O modelo inclui dois fatores: 1) grupo de estudo (fator fixo, intervenção ou grupo de controle), cada nível do fator grupo de estudo pode ter um efeito linear diferente no valor da variável dependente; 2) tempo como covariável, o tempo é considerado uma amostra aleatória de uma população maior de valores, o efeito não é limitado aos tempos escolhidos.

Organização O estudo é realizado pela colaboração PROVHILO. Os coordenadores nacionais conduzirão o projeto em nações individuais e identificarão os hospitais participantes, traduzirão a documentação do estudo, distribuirão a documentação do estudo e garantirão que as aprovações regulatórias necessárias estejam em vigor. Eles fornecem assistência aos centros clínicos participantes no gerenciamento de ensaios, manutenção de registros e gerenciamento de dados. Os coordenadores locais em cada local realizarão randomização e ventilação mecânica, supervisionarão a coleta de dados e garantirão a adesão às Boas Práticas Clínicas durante o estudo.

População do estudo Pacientes adultos com risco alto ou intermediário de complicações pulmonares pós-operatórias submetidos a cirurgia abdominal aberta com anestesia geral