PROVHILO: Beskyttende ventilation under generel anæstesi til åben abdominal kirurgi (PROVHILO)

Forskningsspørgsmål

1. Beskytter mekanisk ventilation ved brug af højere niveauer af PEEP (Positive End Expiratory Pressure) og intraoperative RM'er (rekrutteringsmanøvrer) mod pulmonale komplikationer hos patienter med høj eller mellemliggende risiko for postoperative lungekomplikationer planlagt til ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
2. Beskytter mekanisk ventilation med brug af højere niveauer af PEEP og intraoperative RM'er mod ekstrapulmonale komplikationer hos patienter med høj eller mellemliggende risiko for postoperative lungekomplikationer planlagt til ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
3. Forkorter mekanisk ventilation med brug af højere niveauer af PEEP og intraoperative RM'er varigheden af ​​hospitalsophold for patienter med høj eller mellemliggende risiko for postoperative lungekomplikationer planlagt til ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
4. Forbedrer mekanisk ventilation med brug af højere niveauer af PEEP og intraoperative RM postoperativ sårheling hos patienter med høj eller mellemliggende risiko for postoperative lungekomplikationer planlagt til ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
5. Dæmper mekanisk ventilation med brug af højere niveauer af PEEP og intraoperative RM postoperativt uventet behov for ICU-indlæggelse (dvs. før operation er patienten ikke planlagt til indlæggelse på ICU, men bliver til sidst indlagt) eller ICU-genindlæggelse i patienter med høj eller middel risiko for postoperative lungekomplikationer planlagt til ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?
6. Påvirker mekanisk ventilation med brug af højere niveauer af PEEP og intraoperative RM'er intraoperative komplikationer relateret til ventilatorstrategien (dvs. de-saturation, hypotension under rekruttering, behov for vasopressorer) eller ICU genindlæggelse hos patienter ved høj eller mellemliggende patienter risiko for postoperative lungekomplikationer planlagt til ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi?

Metoder I dette internationale randomiserede kontrollerede forsøg er alle patienter med høj eller mellemliggende risiko for postoperative pulmonale komplikationer efter ikke-laparoskopisk abdominal kirurgi med generel anæstesi berettiget til deltagelse. For at identificere sådanne patienter anvendes ARISCAT risikoscore.

Patienter tildeles tilfældigt til mekanisk ventilation med niveauer af PEEP ved 12 cmH2O ved brug af rekrutteringsmanøvrer (den lungebeskyttende strategi) eller mekanisk ventilation med niveauer af PEEP på maksimalt 2 cmH2O uden rekrutteringsmanøvrer (den konventionelle strategi).

Patienterne ventileres med en volumenstyret mekanisk ventilationsstrategi. Selvom det er overladt til den behandlende anæstesilæges skøn at bruge forskellige fraktioner af indåndet ilt, anbefales det at bruge mindst 0,4, med den laveste iltfraktion for at opretholde iltmætning ≥ 92 %. I:E-forholdet er sat til 1:2, og respirationsfrekvensen justeres for at nå normocapni (etCO2 mellem 35 og 45 mmHg). Tidalvolumener på < 8 ml/kg forudsagt kropsvægt (PBW) tilrådes at blive brugt.

Rekrutteringsmanøvrer, som en del af den lungebeskyttende strategi, udføres direkte efter intubation, efter enhver frakobling fra den mekaniske ventilator og direkte før trakeal ekstubation. Rekrutteringsmanøvrer bør ikke udføres, når patienter er hæmodynamisk ustabile, som vurderet af den behandlende læge. For at opnå standardisering mellem centre udføres rekrutteringsmanøvrer som følger:

1. maksimal inspiratorisk trykgrænse er sat til 45 cmH2O
2. tidalvolumen er indstillet til 8 ml/kg PBW og respirationsfrekvens til 6-8 vejrtrækninger/min (eller laveste respirationsfrekvens, som anæstesiventilator tillader), mens PEEP er indstillet til 12 cmH2O
3. inspiratorisk til eksspiratorisk forhold (I:E) er sat til 1:2
4. tidalvolumener øges i trin på 4 ml/kg PBW indtil et plateautryk på 30-35 cmH2O
5. 3 vejrtrækninger administreres med et plateautryk på 30-35 cmH2O
6. peak inspiratorisk trykgrænse, respirationsfrekvens, I:E og tidalvolumen sættes tilbage til indstillingerne forud for hver rekrutteringsmanøvre, mens PEEP opretholdes på 12 cmH2O

Undersøgelsesprotokollen understreger, at rutinemæssig generel anæstesi, postoperativ smertebehandling, fysioterapeutiske procedurer og væskebehandling skal anvendes i den perioperative såvel som den postoperative periode i henhold til hvert centers specifikke ekspertise og rutinemæssig klinisk brug for at minimere interferens med forsøgsinterventionen.

Centre Efterforskerne sigter efter at rekruttere så mange centre som muligt på verdensplan, men forventer minimum 40 centre.

Etisk godkendelse Nationale koordinatorer vil være ansvarlige for at afklare behovet for etisk godkendelse og ansøge herom, hvor det er relevant i henhold til lokal politik. Centrene vil ikke have tilladelse til at registrere data, medmindre etisk godkendelse eller tilsvarende dispensation er på plads. Efterforskerne forventer, at der i de fleste, hvis ikke alle deltagende lande, vil kræves et informeret samtykke fra patienten.

Overvågning Overvågning af patientsikkerhed og gennemgang af sikkerhedsspørgsmål udføres af et udpeget uafhængigt datasikkerheds- og overvågningsråd. DSMB holder øje med etikken i at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Alle (alvorlige) uønskede hændelser vil blive indsamlet af de nationale koordinatorer og sendt på en blind måde til en udpeget SAE-manager, som præsenterer hændelserne for DSMB til evaluering.

Interimanalyse En hovedbekymring er ikke at tilbageholde positive effekter af den åbne lunge mekaniske ventilationsstrategi til kontrolgruppen. Derfor udføres interimsanalyser efter 300 og 600 patienter. Den første interimanalyse udføres, når 300 patienter med succes er blevet inkluderet og fulgt op. Hvis interventionen har en stærk tendens til at forbedre postoperative lungekomplikationer (som defineret ovenfor) med en p-værdi < 0,0005 findes hos 300 patienter eller < 0,014 hos 600 patienter, overvejes afslutning af undersøgelsen. Den tredje og sidste analyse udføres på 900 patienter med en p-værdi på 0,045 for signifikans. Når postoperative lungekomplikationer forekommer signifikant hyppigere i interventionsgruppen, vil det overvejes at afslutte undersøgelsen på grund af skade, når p ≤ 0,022 for hver interimanalyse.

Blindning Patienten blindes for den tildelte behandling under forsøget. I de deltagende centre er mindst 2 efterforskere involveret i undersøgelsen. En forsker er involveret i mekanisk ventilationspraksis i operationsstuen, han/hun vil blive blindet for den randomiserede intervention tættest på tidspunktet for tracheal intubation (afhængigt af lokal situation) - den anden investigator, blindet for randomiseringsarmen, vil score primære og sekundære postoperative endepunkter.

Dataindsamling Data vil blive indsamlet ved inklusion præoperativt, intraoperativt og postoperativt på dag 1, dag 2, dag 3, dag 4, dag 5, dag for udskrivning og på dag 90. Dataindsamling vil blive udført af en investigator blindet for randomiseringsgruppen ved sengekanten, undtagen på dag 90, hvis patienten udskrives. I så fald vil der blive foretaget opfølgning telefonisk. Data vil blive kodet af et patientidentifikationsnummer (PIN), hvoraf koden opbevares sikkert på de lokale steder. Dataene vil blive transskriberet af lokale efterforskere til en internetbaseret elektronisk CRF.

Prøvestørrelsesberegning Den nødvendige prøvestørrelse beregnes ud fra en estimeret effektstørrelse udledt af data indsamlet i ARISCAT-studiet og tidligere undersøgelser af forekomsten af ​​postoperative lungekomplikationer. En χ2-test i to grupper med et tosidet signifikansniveau på 0,05 vil have 80 % kraft til at detektere forskellen (i postoperative lungekomplikationer) mellem konventionel mekanisk ventilation (24 %) og mekanisk ventilation i åben lunge (16,5 %) (oddsforhold). på 0,626), når stikprøvestørrelsen i hver gruppe er 450.

Statistisk analyse Normalfordelte variable vil blive udtrykt ved deres middelværdi og standardafvigelse; ikke normalfordelte variable vil blive udtrykt ved deres medianer og interkvartilintervaller; kategoriske variable vil blive udtrykt som n (%). I testgrupper af kontinuerte normalfordelte variable vil Students t-test blive brugt. Ligeledes, hvis kontinuerlige data ikke er normalt distribueret, vil Mann-Whitney U-testen blive brugt. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet med Chi-square-testen eller Fishers eksakte test eller, når det er relevant, som relative risici. Hvor det er relevant, vil statistisk usikkerhed blive udtrykt ved 95 % konfidensniveauer.

Primært resultat er den samlede forekomst af lungekomplikationer inden for de første 5 postoperative dage, vist i procent. Procentdelen vil blive analyseret som løbende data. Hvis dataene er normalfordelt, vil Students t-test blive brugt, eller når den ikke er normalfordelt, vil Mann-Whitney U-testen blive brugt.

Da dette er et randomiseret kontrolleret forsøg, forventer vi, at randomisering i denne store undersøgelsespopulation vil balancere baseline-karakteristikaene tilstrækkeligt. Baseline balance testes og ubalance kompenseres i alle præoperative variabler og på ARISCAT scores. Men hvis der opstår ubalance, vil den forvirrende faktor blive korrigeret ved hjælp af en multipel logistisk regressionsmodel. Til dette vil vi behandle andelen som et binært respons (komplikationer opstår i løbet af dag et til dag fem efter operationen).

Tid til hændelse variabler (primære og sekundære udfald) analyseres ved hjælp af en proportional hazard model justeret for mulige ubalancer i patienters baseline karakteristika. Tidsforløbsvariabler (f.eks. gentagne målinger af vitale parametre, blodværdier, VAS-scores, faktisk mobilitet) analyseres ved en lineær blandet model. Proceduren med lineære blandede modeller udvider GLM, så dataene får lov til at udvise korreleret og ikke-konstant variabilitet. Modellen omfatter to faktorer: 1) studiegruppe (fast faktor, intervention eller kontrolgruppe), hvert niveau af studiegruppefaktoren kan have forskellig lineær effekt på værdien af ​​den afhængige variabel; 2) tid som en kovariat, tid anses for at være en tilfældig stikprøve fra en større population af værdier, effekten er ikke begrænset til de valgte tidspunkter.

Organisation Undersøgelsen er udført af PROVHILO samarbejdet. Nationale koordinatorer vil lede projektet inden for de enkelte nationer og identificere deltagende hospitaler, oversætte undersøgelsespapirer, distribuere undersøgelsespapirer og sikre, at de nødvendige regulatoriske godkendelser er på plads. De yder assistance til de deltagende kliniske steder i forsøgsstyring, registrering og datahåndtering. Lokale koordinatorer på hvert sted vil udføre randomisering og mekanisk ventilation, overvåge dataindsamling og sikre overholdelse af god klinisk praksis under forsøget.

Studiepopulation Voksne patienter med høj eller mellemliggende risiko for postoperative lungekomplikationer, der gennemgår åben abdominal kirurgi med generel anæstesi