PROVHILO: Защитная вентиляция во время общей анестезии при открытых операциях на брюшной полости (PROVHILO)

Вопросы исследования

1. Защищает ли искусственная вентиляция легких с использованием более высоких уровней ПДКВ (положительного давления в конце выдоха) и интраоперационных РМ (маневров рекрутмента) от легочных осложнений у пациентов с высоким или средним риском послеоперационных легочных осложнений, запланированных для нелапароскопической абдоминальной хирургии?
2. Защищает ли искусственная вентиляция легких с использованием более высоких уровней PEEP и интраоперационных РМ от внелегочных осложнений у пациентов с высоким или промежуточным риском послеоперационных легочных осложнений, запланированных на нелапароскопическую абдоминальную операцию?
3. Сокращает ли искусственная вентиляция легких с использованием более высоких уровней PEEP и интраоперационных РМ длительность пребывания в стационаре пациентов с высоким или промежуточным риском послеоперационных легочных осложнений, запланированных для нелапароскопической абдоминальной хирургии?
4. Улучшает ли искусственная вентиляция легких с использованием более высоких уровней PEEP и интраоперационных РМ заживление послеоперационных ран у пациентов с высоким или промежуточным риском послеоперационных легочных осложнений, запланированных для нелапароскопической абдоминальной хирургии?
5. Ослабляет ли механическая вентиляция легких с использованием более высоких уровней PEEP и интраоперационных RM неожиданную послеоперационную потребность в госпитализации в ОИТ (т. пациенты с высоким или средним риском послеоперационных легочных осложнений, которым назначена нелапароскопическая абдоминальная хирургия?
6. Влияет ли механическая вентиляция легких с использованием более высоких уровней PEEP и интраоперационных RM на интраоперационные осложнения, связанные со стратегией вентиляции (т. риск послеоперационных легочных осложнений, запланированных для нелапароскопической абдоминальной хирургии?

Методы. В этом международном рандомизированном контролируемом исследовании могут участвовать все пациенты с высоким или промежуточным риском послеоперационных легочных осложнений после нелапароскопической абдоминальной хирургии под общей анестезией. Для выявления таких пациентов используется шкала риска ARISCAT.

Пациентов случайным образом распределяют на ИВЛ с уровнями ПДКВ 12 см вод. ст. с использованием маневров рекрутмента (стратегия защиты легких) или ИВЛ с уровнями ПДКВ не более 2 см вод. ст. без маневров рекрутмента (традиционная стратегия).

Пациенты находятся на искусственной вентиляции легких с контролируемым объемом. Хотя использование различных фракций вдыхаемого кислорода остается на усмотрение лечащего анестезиолога, рекомендуется использовать не менее 0,4 с наименьшей фракцией кислорода для поддержания насыщения кислородом ≥ 92%. Соотношение вдох: выдох устанавливается равным 1:2, а частота дыхания регулируется для достижения нормокапнии (etCO2 между 35 и 45 мм рт. ст.). Рекомендуется использовать дыхательные объемы < 8 мл/кг прогнозируемой массы тела (PBW).

Маневры рекрутмента, как часть стратегии защиты легких, выполняются непосредственно после интубации, после любого отключения от аппарата ИВЛ и непосредственно перед экстубацией трахеи. Маневры рекрутмента не следует выполнять, когда пациенты гемодинамически нестабильны, по оценке лечащего врача. Чтобы получить стандартизацию среди центров, маневры набора выполняются следующим образом:

1. предел пикового давления вдоха установлен на уровне 45 см H2O
2. дыхательный объем устанавливается равным 8 мл/кг PBW, а частота дыхания составляет 6–8 вдохов/мин (или самая низкая частота дыхания, которую позволяет аппарат ИВЛ для анестезии), а ПДКВ устанавливается равным 12 см H2O.
3. отношение вдоха к выдоху (I:E) устанавливается на 1:2
4. дыхательные объемы увеличивают поэтапно на 4 мл/кг массы тела до достижения плато давления 30-35 см вод. ст.
5. Проводят 3 вдоха с давлением плато 30-35 см вод. ст.
6. предел пикового давления вдоха, частота дыхания, I:E и дыхательный объем возвращаются к настройкам, предшествующим каждому маневру рекрутмента, при сохранении PEEP на уровне 12 см H2O

В протоколе исследования подчеркивается, что рутинная общая анестезия, послеоперационное обезболивание, физиотерапевтические процедуры и инфузионная терапия должны использоваться как в периоперационном, так и в послеоперационном периоде в соответствии с конкретным опытом каждого центра и рутинным клиническим использованием, чтобы свести к минимуму вмешательство. с пробным вмешательством.

Центры Исследователи стремятся набрать как можно больше центров по всему миру, но ожидают минимум 40 центров.

Утверждение этических норм Национальные координаторы будут нести ответственность за разъяснение необходимости утверждения этических норм и подачу заявок на это, если это необходимо в соответствии с местной политикой. Центрам не будет разрешено записывать данные, если нет одобрения этики или эквивалентного отказа. Исследователи ожидают, что в большинстве, если не во всех странах-участницах, потребуется информированное согласие пациента.

Мониторинг Мониторинг безопасности пациентов и рассмотрение вопросов безопасности осуществляется назначенным независимым Советом по безопасности и мониторингу данных. DSMB следит за этикой проведения исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все (серьезные) нежелательные явления будут собираться Национальными координаторами и отправляться вслепую назначенному менеджеру SAE, который представляет события в DSMB для оценки.

Промежуточный анализ Одной из основных проблем является не утаивание положительного эффекта стратегии ИВЛ с открытыми легкими для контрольной группы. Поэтому промежуточные анализы проводят после 300 и 600 пациентов. Первый промежуточный анализ проводится после успешного включения и последующего наблюдения 300 пациентов. Если вмешательство имеет выраженную тенденцию к уменьшению послеоперационных легочных осложнений (как определено выше) со значением p < 0,0005 у 300 пациентов или < 0,014 у 600 пациентов, исследование рассматривается как прекращение. Третий и окончательный анализ проводится у 900 пациентов с р-значением 0,045 для значимости. Когда послеоперационные легочные осложнения возникают значительно чаще в группе вмешательства, прекращение исследования из-за причинения вреда будет рассматриваться при p ≤ 0,022 для каждого промежуточного анализа.

Ослепление Пациент ослеплен для назначенного лечения во время исследования. В участвующих центрах к исследованию привлекаются как минимум 2 исследователя. Один исследователь участвует в практике ИВЛ в операционной, он/она будет ослеплен для рандомизированного вмешательства, наиболее близкого ко времени интубации трахеи (в зависимости от местной ситуации) - второй исследователь, ослепленный для рандомизированной группы, будет оценивать первичные и вторичные послеоперационные конечные точки.

Сбор данных Данные будут собираться при включении до операции, во время операции и после операции в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день выписки и на 90 день. Сбор данных будет выполняться исследователем, ослепленным для группы рандомизации, у постели больного, за исключением 90-го дня, если пациент выписан. В этом случае дальнейшее сопровождение будет осуществляться по телефону. Данные будут кодироваться идентификационным номером пациента (PIN), код которого будет храниться в безопасности на местных сайтах. Данные будут перенесены местными следователями в электронную ИРК в Интернете.

Расчет размера выборки Требуемый размер выборки рассчитывается на основе предполагаемого размера эффекта, полученного на основе данных, собранных в исследовании ARISCAT и предыдущих исследованиях частоты послеоперационных легочных осложнений. Двухгрупповой критерий χ2 с двусторонним уровнем значимости 0,05 будет иметь мощность 80 % для выявления различий (в послеоперационных легочных осложнениях) между традиционной ИВЛ (24 %) и ИВЛ с открытыми легкими (16,5 %) (отношение шансов 0,626) при размере выборки в каждой группе 450.

Статистический анализ Нормально распределенные переменные будут выражаться их средним значением и стандартным отклонением; ненормально распределенные переменные будут выражаться их медианами и межквартильными размахами; категориальные переменные будут выражаться как n (%). В тестовых группах непрерывных переменных с нормальным распределением будет использоваться критерий Стьюдента. Аналогичным образом, если непрерывные данные не имеют нормального распределения, будет использоваться U-критерий Манна-Уитни. Категориальные переменные будут сравниваться с критерием хи-квадрат или точным критерием Фишера или, когда это уместно, с относительными рисками. Там, где это уместно, статистическая неопределенность будет выражаться 95-процентным уровнем достоверности.

Первичным исходом является общее количество легочных осложнений в течение первых 5 дней после операции, представленное в процентах. Процент будет анализироваться как непрерывные данные. Если данные распределены нормально, будет использоваться t-критерий Стьюдента, а при ненормальном распределении будет использоваться U-критерий Манна-Уитни.

Поскольку это рандомизированное контролируемое исследование, мы ожидаем, что рандомизация в этой большой исследуемой популяции позволит в достаточной степени сбалансировать исходные характеристики. Исходный баланс проверяется, и дисбаланс компенсируется по всем предоперационным переменным и по шкале ARISCAT. Однако в случае возникновения дисбаланса искажающий фактор будет скорректирован с помощью модели множественной логистической регрессии. Для этого мы будем рассматривать пропорцию как бинарную реакцию (осложнения возникают с первого по пятый день после операции).

Переменные времени до события (первичные и вторичные исходы) анализируются с использованием модели пропорционального риска, скорректированной с учетом возможного дисбаланса исходных характеристик пациентов. Переменные времени (например, повторные измерения жизненно важных показателей, показателей крови, показателей ВАШ, фактической подвижности) анализируются по линейной смешанной модели. Процедура линейных смешанных моделей расширяет GLM, так что данные могут демонстрировать коррелированную и непостоянную изменчивость. Модель включает два фактора: 1) исследуемая группа (фиксированный фактор, интервенционная или контрольная группа), каждый уровень фактора исследуемой группы может оказывать различное линейное влияние на значение зависимой переменной; 2) время как ковариата, время считается случайной выборкой из большей совокупности значений, влияние не ограничивается выбранными временами.

Организация Исследование проводится коллаборацией PROVHILO. Национальные координаторы будут руководить проектом в отдельных странах и определять участвующие больницы, переводить исследовательскую документацию, распространять исследовательскую документацию и обеспечивать наличие необходимых разрешений регулирующих органов. Они оказывают помощь участвующим клиническим центрам в управлении испытаниями, ведении документации и управлении данными. Местные координаторы в каждом центре будут проводить рандомизацию и искусственную вентиляцию легких, контролировать сбор данных и обеспечивать соблюдение надлежащей клинической практики во время исследования.

Исследуемая популяция Взрослые пациенты с высоким или средним риском послеоперационных легочных осложнений, перенесшие открытые абдоминальные операции под общей анестезией.