PROVHILO:Protektive Beatmung während der Vollnarkose bei offener Bauchchirurgie (PROVHILO)

Forschungsfragen

1. Schützt die mechanische Beatmung mit höheren Pegeln von PEEP (Positive End Expiratory Pressure) und intraoperativen RMs (Recruitment Manövern) vor pulmonalen Komplikationen bei Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative pulmonale Komplikationen, die für eine nicht-laparoskopische Bauchoperation vorgesehen sind?
2. Schützt die mechanische Beatmung mit höheren PEEP-Werten und intraoperativen RMs vor extrapulmonalen Komplikationen bei Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative pulmonale Komplikationen, die für eine nicht-laparoskopische Bauchchirurgie vorgesehen sind?
3. Verkürzt die mechanische Beatmung mit höheren PEEP-Werten und intraoperativen RMs die Dauer des Krankenhausaufenthalts von Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative Lungenkomplikationen, die für eine nicht-laparoskopische Bauchchirurgie vorgesehen sind?
4. Verbessert die mechanische Beatmung mit höheren PEEP-Werten und intraoperativen RMs die postoperative Wundheilung bei Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative Lungenkomplikationen, die für eine nicht-laparoskopische Bauchchirurgie vorgesehen sind?
5. Verringert die mechanische Beatmung mit höheren PEEP-Werten und intraoperativen RMs die unerwartete Notwendigkeit einer postoperativen Aufnahme auf die Intensivstation (d. h. vor der Operation ist die Aufnahme des Patienten auf die Intensivstation nicht geplant, wird aber schließlich aufgenommen) oder die Wiederaufnahme auf die Intensivstation Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative Lungenkomplikationen, die für eine nicht-laparoskopische Bauchchirurgie vorgesehen sind?
6. Beeinflusst die mechanische Beatmung mit höheren PEEP-Werten und intraoperativen RMs intraoperative Komplikationen im Zusammenhang mit der Beatmungsstrategie (d. h. Entsättigung, Hypotonie während der Rekrutierung, Bedarf an Vasopressoren) oder die Wiederaufnahme auf der Intensivstation bei Patienten mit hohem oder mittlerem Wert Risiko für postoperative Lungenkomplikationen, die für nicht-laparoskopische Bauchoperationen geplant sind?

Methoden An dieser internationalen randomisierten kontrollierten Studie können alle Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative Lungenkomplikationen nach nicht-laparoskopischer Bauchchirurgie mit Vollnarkose teilnehmen. Um solche Patienten zu identifizieren, wird der ARISCAT-Risiko-Score verwendet.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip mechanischer Beatmung mit PEEP-Werten von 12 cmH2O unter Verwendung von Recruitment-Manövern (Lungenschutzstrategie) oder mechanischer Beatmung mit PEEP-Werten von maximal 2 cmH2O ohne Recruitment-Manöver (herkömmliche Strategie) zugewiesen.

Patienten werden mit einer volumenkontrollierten mechanischen Beatmungsstrategie beatmet. Obwohl es dem Ermessen des behandelnden Anästhesisten überlassen bleibt, verschiedene Fraktionen des eingeatmeten Sauerstoffs zu verwenden, wird empfohlen, mindestens 0,4 zu verwenden, wobei die niedrigste Sauerstofffraktion eine Sauerstoffsättigung von ≥ 92 % aufrechterhält. Das I:E-Verhältnis wird auf 1:2 eingestellt, und die Atemfrequenz wird angepasst, um Normokapnie (etCO2 zwischen 35 und 45 mmHg) zu erreichen. Es wird empfohlen, Tidalvolumina von < 8 ml/kg des vorhergesagten Körpergewichts (PBW) zu verwenden.

Rekrutierungsmanöver als Teil der lungenprotektiven Strategie werden direkt nach der Intubation, nach jeder Trennung vom Beatmungsgerät und direkt vor der trachealen Extubation durchgeführt. Rekrutierungsmanöver sollten nicht durchgeführt werden, wenn die Patienten nach Einschätzung des behandelnden Arztes hämodynamisch instabil sind. Um eine Standardisierung zwischen den Zentren zu erreichen, werden Rekrutierungsmanöver wie folgt durchgeführt:

1. Die maximale Inspirationsdruckgrenze ist auf 45 cmH2O eingestellt
2. Das Atemzugvolumen ist auf 8 ml/kg PBW und die Atemfrequenz auf 6-8 Atemzüge/min (oder die niedrigste Atemfrequenz, die das Anästhesiebeatmungsgerät zulässt) eingestellt, während der PEEP auf 12 cmH2O eingestellt ist
3. Das Inspirations-Exspirations-Verhältnis (I:E) ist auf 1:2 eingestellt
4. Die Atemzugvolumina werden in Schritten von 4 ml/kg PBW bis zu einem Plateaudruck von 30-35 cmH2O erhöht
5. Es werden 3 Atemzüge mit einem Plateaudruck von 30-35 cmH2O verabreicht
6. Inspirationsspitzendruckgrenze, Atemfrequenz, I:E und Tidalvolumen werden auf die Einstellungen vor jedem Rekrutierungsmanöver zurückgesetzt, während der PEEP bei 12 cmH2O gehalten wird

Das Studienprotokoll betont, dass routinemäßige Vollnarkose, postoperative Schmerzbehandlung, physiotherapeutische Verfahren und Flüssigkeitsmanagement in der perioperativen sowie in der postoperativen Phase gemäß den spezifischen Fachkenntnissen und der routinemäßigen klinischen Anwendung jedes Zentrums angewendet werden müssen, um Störungen zu minimieren mit der Probeintervention.

Zentren Die Ermittler wollen möglichst viele Zentren weltweit rekrutieren, rechnen aber mit mindestens 40 Zentren.

Ethik-Genehmigung Die nationalen Koordinatoren sind dafür verantwortlich, die Notwendigkeit einer Ethik-Genehmigung zu klären und diese gegebenenfalls gemäß den örtlichen Richtlinien zu beantragen. Zentren dürfen keine Daten aufzeichnen, es sei denn, es liegt eine ethische Genehmigung oder eine gleichwertige Ausnahme vor. Die Forscher gehen davon aus, dass in den meisten, wenn nicht allen teilnehmenden Ländern, eine Einverständniserklärung des Patienten erforderlich sein wird.

Überwachung Die Überwachung der Patientensicherheit und Überprüfung von Sicherheitsproblemen erfolgt durch ein designiertes unabhängiges Datensicherheits- und Überwachungsgremium. Das DSMB wacht über die ethische Durchführung der Studie gemäß der Deklaration von Helsinki. Alle (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignisse werden von den nationalen Koordinatoren gesammelt und verblindet an einen designierten SAE-Manager gesendet, der die Ereignisse dem DSMB zur Bewertung vorlegt.

Zwischenanalyse Ein Hauptanliegen ist es, der Kontrollgruppe positive Effekte der Beatmungsstrategie mit offener Lunge nicht vorzuenthalten. Daher werden Zwischenanalysen nach 300 und 600 Patienten durchgeführt. Die erste Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 300 Patienten erfolgreich eingeschlossen und nachbeobachtet wurden. Wenn die Intervention einen starken Trend zur Verbesserung postoperativer pulmonaler Komplikationen (wie oben definiert) mit einem p-Wert < 0,0005 bei 300 Patienten oder < 0,014 bei 600 Patienten aufweist, wird ein Abbruch der Studie in Betracht gezogen. Die dritte und abschließende Analyse wird bei 900 Patienten mit einem p-Wert von 0,045 für Signifikanz durchgeführt. Wenn postoperative pulmonale Komplikationen signifikant häufiger in der Interventionsgruppe auftreten, wird ein Abbruch der Studie aufgrund von Schäden bei p ≤ 0,022 für jede Zwischenanalyse in Betracht gezogen.

Verblindung Der Patient ist für die zugewiesene Behandlung während der Studie verblindet. In den teilnehmenden Zentren sind mindestens 2 Prüfärzte an der Studie beteiligt. Ein Forscher ist mit der mechanischen Beatmungspraxis im Operationssaal befasst, er/sie wird für die randomisierte Intervention am nächsten zum Zeitpunkt der trachealen Intubation verblindet (abhängig von der örtlichen Situation) – der zweite Forscher, der für den Randomisierungsarm verblindet ist, wird dies bewerten primäre und sekundäre postoperative Endpunkte.

Datenerhebung Daten werden bei der Aufnahme präoperativ, intraoperativ und postoperativ an Tag 1, Tag 2, Tag 3, Tag 4, Tag 5, Tag der Entlassung und am Tag 90 erhoben. Die Datenerhebung wird von einem für die Randomisierungsgruppe verblindeten Prüfer am Krankenbett durchgeführt, außer an Tag 90, wenn der Patient entlassen wird. In diesem Fall erfolgt eine telefonische Nachverfolgung. Die Daten werden mit einer Patientenidentifikationsnummer (PIN) codiert, deren Code an den örtlichen Standorten sicher aufbewahrt wird. Die Daten werden von lokalen Ermittlern auf ein internetbasiertes elektronisches CRF übertragen.

Berechnung der Stichprobengröße Die erforderliche Stichprobengröße wird aus einer geschätzten Effektgröße berechnet, die aus den in der ARISCAT-Studie und früheren Studien gesammelten Daten zur Inzidenz postoperativer pulmonaler Komplikationen abgeleitet wurde. Ein Zwei-Gruppen-χ2-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 hat eine Aussagekraft von 80 %, um den Unterschied (bei postoperativen Lungenkomplikationen) zwischen konventioneller mechanischer Beatmung (24 %) und offener mechanischer Beatmung (16,5 %) zu erkennen (Odds ratio von 0,626), wenn die Stichprobengröße in jeder Gruppe 450 beträgt.

Statistische Analyse Normalverteilte Variablen werden durch ihren Mittelwert und ihre Standardabweichung ausgedrückt; nicht normalverteilte Variablen werden durch ihre Mediane und Quartilsabstände ausgedrückt; kategoriale Variablen werden als n (%) ausgedrückt. In Testgruppen von kontinuierlichen normalverteilten Variablen wird der Student-t-Test verwendet. Ebenso wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet, wenn kontinuierliche Daten nicht normalverteilt sind. Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder den exakten Tests nach Fisher oder gegebenenfalls als relative Risiken verglichen. Gegebenenfalls wird die statistische Unsicherheit durch ein Konfidenzniveau von 95 % ausgedrückt.

Primärer Endpunkt ist das Gesamtauftreten pulmonaler Komplikationen innerhalb der ersten 5 postoperativen Tage, dargestellt als Prozentsatz. Der Prozentsatz wird als fortlaufende Daten analysiert. Wenn die Daten normalverteilt sind, wird der Student-t-Test verwendet, oder wenn sie nicht normalverteilt sind, wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet.

Da es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie handelt, erwarten wir, dass die Randomisierung in dieser großen Studienpopulation die Baseline-Charakteristika ausreichend ausgleichen wird. Bei allen präoperativen Variablen und den ARISCAT-Scores wird das Ausgangsgleichgewicht getestet und ein Ungleichgewicht kompensiert. Wenn jedoch ein Ungleichgewicht auftritt, wird der Störfaktor unter Verwendung eines multiplen logistischen Regressionsmodells korrigiert. Dazu behandeln wir den Anteil als binäre Reaktion (Komplikationen treten am ersten bis fünften Tag nach der Operation auf).

Zeit-bis-Ereignis-Variablen (primäre und sekundäre Outcomes) werden unter Verwendung eines proportionalen Risikomodells analysiert, das für mögliche Ungleichgewichte der Grundcharakteristika der Patienten angepasst wurde. Zeitverlaufsvariablen (z. wiederholte Messungen von Vitalparametern, Blutwerten, VAS-Scores, tatsächlicher Mobilität) werden durch ein lineares gemischtes Modell analysiert. Das Verfahren der linearen gemischten Modelle erweitert das GLM so, dass die Daten eine korrelierte und nicht konstante Variabilität aufweisen dürfen. Das Modell umfasst zwei Faktoren: 1) Studiengruppe (fester Faktor, Interventions- oder Kontrollgruppe), jede Stufe des Studiengruppenfaktors kann eine andere lineare Wirkung auf den Wert der abhängigen Variablen haben; 2) Zeit als Kovariate, Zeit wird als Zufallsstichprobe aus einer größeren Grundgesamtheit von Werten betrachtet, der Effekt ist nicht auf die gewählten Zeiten beschränkt.

Organisation Die Studie wird von der PROVHILO-Kollaboration durchgeführt. Nationale Koordinatoren werden das Projekt in den einzelnen Nationen leiten und teilnehmende Krankenhäuser identifizieren, Studienunterlagen übersetzen, Studienunterlagen verteilen und sicherstellen, dass die erforderlichen behördlichen Genehmigungen vorliegen. Sie unterstützen die teilnehmenden klinischen Zentren beim Studienmanagement, bei der Führung von Aufzeichnungen und beim Datenmanagement. Lokale Koordinatoren an jedem Standort führen die Randomisierung und mechanische Beatmung durch, überwachen die Datenerfassung und stellen die Einhaltung der guten klinischen Praxis während der Studie sicher.

Studienpopulation Erwachsene Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für postoperative Lungenkomplikationen, die sich einer offenen Bauchoperation mit Vollnarkose unterziehen