PROVHILO: Ochranná ventilace během celkové anestezie pro otevřenou břišní chirurgii (PROVHILO)

Výzkumné otázky

1. Chrání mechanická ventilace s použitím vyšších úrovní PEEP (Positive End Expiratory Pressure) a intraoperační RM (Recruitment maneuvers) před plicními komplikacemi u pacientů s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací plánovaných pro nelaparoskopickou břišní operaci?
2. Chrání mechanická ventilace s použitím vyšších úrovní PEEP a intraoperačních RM před extrapulmonálními komplikacemi u pacientů s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací plánovaných pro nelaparoskopickou břišní operaci?
3. Zkracuje mechanická ventilace s použitím vyšších úrovní PEEP a intraoperačních RM délku hospitalizace pacientů s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací plánovaných pro nelaparoskopickou břišní operaci?
4. Zlepšuje mechanická ventilace s použitím vyšších úrovní PEEP a intraoperačních RM hojení pooperačních ran u pacientů s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací plánovaných pro nelaparoskopickou břišní operaci?
5. Snižuje mechanická ventilace s použitím vyšších úrovní PEEP a intraoperační RM pooperační neočekávanou potřebu přijetí na JIP (tj. před operací není pacient naplánován na přijetí na JIP, ale nakonec je přijat) nebo opětovné přijetí na JIP v pacienti s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací plánovaní na nelaparoskopickou břišní operaci?
6. Ovlivňuje mechanická ventilace s použitím vyšších úrovní PEEP a intraoperačních RM intraoperační komplikace související se strategií ventilátoru (tj. desaturace, hypotenze během náboru, potřeba vazopresorů) nebo znovupřijetí na JIP u pacientů s vysokou nebo střední úrovní riziko pooperačních plicních komplikací plánované na nelaparoskopickou břišní operaci?

Metody V této mezinárodní randomizované kontrolované studii jsou způsobilí k účasti všichni pacienti s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací po nelaparoskopické operaci břicha v celkové anestezii. K identifikaci takových pacientů se používá rizikové skóre ARISCAT.

Pacienti jsou náhodně přiřazeni k mechanické ventilaci s úrovněmi PEEP při 12 cmH2O s použitím náborových manévrů (strategie ochrany plic) nebo k mechanické ventilaci s úrovněmi PEEP maximálně 2 cmH2O bez náborových manévrů (konvenční strategie).

Pacienti jsou ventilováni pomocí objemově řízené mechanické ventilace. Ačkoli je ponecháno na uvážení ošetřujícího anesteziologa, zda použije různé frakce vdechovaného kyslíku, doporučuje se použít alespoň 0,4 s nejnižším podílem kyslíku pro udržení saturace kyslíkem ≥ 92 %. Poměr I:E je nastaven na 1:2 a dechová frekvence je upravena tak, aby dosáhla normokapnie (etCO2 mezi 35 a 45 mmHg). Doporučuje se použít dechové objemy < 8 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti (PBW).

Náborové manévry, jako součást strategie ochrany plic, se provádějí přímo po intubaci, po jakémkoli odpojení od mechanického ventilátoru a přímo před tracheální extubací. Náborové manévry by se neměly provádět, pokud jsou pacienti hemodynamicky nestabilní, jak posoudí ošetřující lékař. Pro dosažení standardizace mezi centry se náborové manévry provádějí následovně:

1. limit maximálního inspiračního tlaku je nastaven na 45 cmH2O
2. dechový objem je nastaven na 8 ml/kg PBW a dechová frekvence na 6–8 dechů/min (nebo nejnižší dechová frekvence, kterou anesteziologický ventilátor umožňuje), zatímco PEEP je nastaven na 12 cmH2O
3. inspirační a exspirační poměr (I:E) je nastaven na 1:2
4. dechové objemy se zvyšují v krocích po 4 ml/kg PBW, dokud se nedosáhne rovnovážného tlaku 30-35 cmH2O
5. Provedou se 3 vdechy s tlakem v plató 30-35 cmH2O
6. limit maximálního inspiračního tlaku, dechová frekvence, I:E a dechový objem jsou nastaveny zpět na nastavení předcházející každému náborovému manévru, přičemž se PEEP udržuje na 12 cmH2O

Protokol studie zdůrazňuje, že rutinní celková anestezie, zvládání pooperační bolesti, fyzioterapeutické postupy a hospodaření s tekutinami musí být používány v perioperačním i pooperačním období podle specifické odbornosti každého centra a rutinního klinického použití, aby se minimalizovala interference se zkušební intervencí.

Centra Cílem vyšetřovatelů je získat co nejvíce center po celém světě, ale očekávají minimálně 40 center.

Etické schválení Národní koordinátoři budou zodpovědní za vyjasnění potřeby etického schválení a za podání žádosti o něj tam, kde je to vhodné v souladu s místní politikou. Centra nebudou mít povoleno zaznamenávat data, pokud neexistuje etické schválení nebo ekvivalentní zřeknutí se práv. Vyšetřovatelé očekávají, že ve většině, ne-li v každé zúčastněné zemi, bude vyžadován informovaný souhlas pacienta.

Monitorování Monitorování bezpečnosti pacientů a přezkoumání bezpečnostních problémů provádí určená nezávislá Rada pro bezpečnost a monitorování dat. DSMB dohlíží na etiku provádění studie v souladu s Helsinskou deklarací. Všechny (závažné) nežádoucí příhody budou shromažďovány národními koordinátory a zaslepeně zaslány určenému manažerovi SAE, který příhody předloží DSMB k vyhodnocení.

Průběžná analýza Hlavním zájmem je nezatajovat pozitivní účinky strategie otevřené plicní mechanické ventilace kontrolní skupině. Průběžné analýzy se proto provádějí po 300 a 600 pacientech. První průběžná analýza se provádí, když bylo úspěšně zařazeno a sledováno 300 pacientů. Pokud má intervence silný trend ke zlepšení pooperačních plicních komplikací (jak je definováno výše) s hodnotou p < 0,0005 u 300 pacientů nebo < 0,014 u 600 pacientů, zvažuje se ukončení studie. Třetí a závěrečná analýza se provádí u 900 pacientů s p-hodnotou 0,045 pro významnost. Pokud se pooperační plicní komplikace vyskytují v intervenční skupině významně častěji, bude zváženo ukončení studie z důvodu poškození, když p ≤ 0,022 pro každou průběžnou analýzu.

Zaslepení Pacient je oslepen pro přidělenou léčbu během zkoušky. V zúčastněných centrech jsou do studie zapojeni alespoň 2 zkoušející. Jeden výzkumník je zapojen do praxe mechanické ventilace na operačním sále, bude zaslepen pro randomizovanou intervenci nejblíže době tracheální intubace (v závislosti na místní situaci) - druhý výzkumník, zaslepený pro randomizační rameno, bude skórovat primární a sekundární pooperační koncové body.

Sběr dat Data budou shromažďována při zařazení před operací, během operace a po operaci 1. den, 2. den, 3. den, 4. den, 5. den, den propuštění a 90. den. Sběr dat provede vyšetřující zaslepený pro randomizační skupinu u lůžka, s výjimkou 90. dne, pokud je pacient propuštěn. V takovém případě bude následná kontrola provedena telefonicky. Data budou kódována identifikačním číslem pacienta (PIN), jehož kód bude bezpečně uložen na místních pracovištích. Data budou přepisována místními vyšetřovateli do internetového elektronického CRF.

Výpočet velikosti vzorku Požadovaná velikost vzorku se vypočítá z odhadované velikosti účinku odvozené z údajů shromážděných ve studii ARISCAT a předchozích studiích o incidenci pooperačních plicních komplikací. Dvouskupinový χ2 test s hladinou oboustranné významnosti 0,05 bude mít 80% sílu pro detekci rozdílu (v pooperačních plicních komplikacích) mezi konvenční mechanickou ventilací (24 %) a otevřenou plicní mechanickou ventilací (16,5 %) (Poměr pravděpodobnosti 0,626), když je velikost vzorku v každé skupině 450.

Statistická analýza Normálně rozdělené proměnné budou vyjádřeny jejich průměrem a směrodatnou odchylkou; nenormálně rozdělené proměnné budou vyjádřeny jejich mediány a mezikvartilovými rozsahy; kategoriální proměnné budou vyjádřeny jako n (%). V testovacích skupinách spojitých normálně rozdělených proměnných bude použit Studentův t-test. Podobně, pokud spojitá data nejsou normálně distribuována, použije se Mann-Whitney U test. Kategorické proměnné budou porovnány s Chí-kvadrát testem nebo Fisherovými exaktními testy, případně jako relativní rizika. V případě potřeby bude statistická nejistota vyjádřena 95% úrovní spolehlivosti.

Primárním výsledkem je celkový výskyt plicních komplikací během prvních 5 pooperačních dnů, uváděný v procentech. Procento bude analyzováno jako spojitá data. Pokud jsou data normálně distribuována, použije se Studentův t-test, nebo pokud nejsou normálně distribuována, použije se Mann-Whitney U test.

Protože se jedná o randomizovanou kontrolovanou studii, očekáváme, že randomizace v této velké studované populaci dostatečně vyváží základní charakteristiky. Základní rovnováha je testována a nerovnováha kompenzována ve všech předoperačních proměnných a na skóre ARISCAT. Pokud však dojde k nerovnováze, bude matoucí faktor opraven pomocí modelu vícenásobné logistické regrese. Za tímto účelem budeme podíl považovat za binární odpověď (komplikace se vyskytují během prvního až pátého dne po operaci).

Proměnné doby do události (primární a sekundární výsledky) jsou analyzovány pomocí modelu proporcionálního rizika upraveného o možné nerovnováhy základních charakteristik pacientů. Proměnné časového průběhu (např. opakovaná měření vitálních parametrů, krevních hodnot, skóre VAS, aktuální pohyblivosti) jsou analyzovány lineárním smíšeným modelem. Postup lineárních smíšených modelů rozšiřuje GLM, takže data mohou vykazovat korelovanou a nekonstantní variabilitu. Model zahrnuje dva faktory: 1) studijní skupina (fixní faktor, intervenční nebo kontrolní skupina), každá úroveň faktoru studijní skupiny může mít jiný lineární vliv na hodnotu závislé proměnné; 2) čas jako kovariát, čas je považován za náhodný vzorek z větší populace hodnot, účinek není omezen na zvolené časy.

Organizace Studie je vedena v rámci spolupráce PROVHILO. Národní koordinátoři povedou projekt v rámci jednotlivých zemí a identifikují zúčastněné nemocnice, přeloží studijní materiály, rozesílají studijní materiály a zajistí, že budou k dispozici nezbytná regulační schválení. Poskytují pomoc zúčastněným klinickým pracovištím při řízení hodnocení, vedení záznamů a správě dat. Místní koordinátoři v každém místě budou provádět randomizaci a mechanickou ventilaci, dohlížet na sběr dat a zajistit dodržování správné klinické praxe během studie.

Populace studie Dospělí pacienti s vysokým nebo středním rizikem pooperačních plicních komplikací podstupující otevřenou břišní operaci v celkové anestezii