PROVHILO: Wentylacja ochronna podczas znieczulenia ogólnego do operacji otwartej jamy brzusznej (PROVHILO)

Pytania badawcze

1. Czy wentylacja mechaniczna z zastosowaniem wyższych wartości PEEP (Dodatniego Końcowo-Wydechowego Ciśnienia) oraz śródoperacyjnych RM (manewrów rekrutacyjnych) chroni przed powikłaniami płucnymi u pacjentów wysokiego lub średniego ryzyka pooperacyjnych powikłań płucnych planowanych do nielaparoskopowej operacji jamy brzusznej?
2. Czy wentylacja mechaniczna z zastosowaniem wyższych wartości PEEP i śródoperacyjnych RM chroni przed powikłaniami pozapłucnymi u pacjentów z grupy wysokiego lub pośredniego ryzyka pooperacyjnych powikłań płucnych planowanych do nielaparoskopowej chirurgii jamy brzusznej?
3. Czy wentylacja mechaniczna z zastosowaniem wyższych wartości PEEP i śródoperacyjnych RM skraca czas pobytu w szpitalu pacjentów z grupy wysokiego lub pośredniego ryzyka pooperacyjnych powikłań płucnych planowanych do nielaparoskopowej operacji jamy brzusznej?
4. Czy wentylacja mechaniczna z zastosowaniem wyższych wartości PEEP i śródoperacyjnych RM poprawia pooperacyjne gojenie się ran u pacjentów z grupy wysokiego lub pośredniego ryzyka powikłań płucnych po operacji nielaparoskopowej jamy brzusznej?
5. Czy wentylacja mechaniczna z zastosowaniem wyższych wartości PEEP i śródoperacyjnych RM zmniejsza pooperacyjną nieoczekiwaną potrzebę przyjęcia na OIT (tj. pacjentów z grupy wysokiego lub pośredniego ryzyka pooperacyjnych powikłań płucnych zakwalifikowanych do nielaparoskopowej operacji jamy brzusznej?
6. Czy wentylacja mechaniczna z zastosowaniem wyższych wartości PEEP i śródoperacyjnych RM wpływa na powikłania śródoperacyjne związane ze strategią respiratora (tj. ryzyko pooperacyjnych powikłań płucnych planowanych do nielaparoskopowej operacji jamy brzusznej?

Metody W tym międzynarodowym randomizowanym badaniu kontrolowanym kwalifikują się wszyscy pacjenci z wysokim lub pośrednim ryzykiem pooperacyjnych powikłań płucnych po nielaparoskopowych operacjach jamy brzusznej w znieczuleniu ogólnym. Do identyfikacji takich pacjentów stosuje się skalę ryzyka ARISCAT.

Pacjenci są losowo przydzielani do wentylacji mechanicznej z PEEP na poziomie 12 cmH2O z zastosowaniem manewrów rekrutacyjnych (strategia chroniąca płuca) lub wentylacji mechanicznej z poziomem PEEP maksymalnie 2 cmH2O bez manewrów rekrutacyjnych (strategia konwencjonalna).

Pacjenci są wentylowani za pomocą strategii wentylacji mechanicznej kontrolowanej objętościowo. Chociaż pozostawiono w gestii prowadzącego anestezjologa stosowanie różnych frakcji wdychanego tlenu, zaleca się stosowanie co najmniej 0,4, przy czym najniższa frakcja tlenu zapewnia utrzymanie nasycenia tlenem ≥ 92%. Stosunek I:E jest ustawiony na 1:2, a częstość oddechów jest dostosowana do osiągnięcia normokapnii (etCO2 między 35 a 45 mmHg). Zaleca się stosowanie objętości oddechowych < 8 ml/kg przewidywanej masy ciała (PBW).

Manewry rekrutacyjne w ramach strategii ochrony płuc wykonuje się bezpośrednio po intubacji, po każdym odłączeniu od respiratora mechanicznego i bezpośrednio przed ekstubacją tchawicy. Manewrów rekrutacyjnych nie należy wykonywać, gdy pacjenci są niestabilni hemodynamicznie, w ocenie lekarza prowadzącego. Aby uzyskać standaryzację wśród ośrodków, manewry rekrutacyjne przeprowadza się w następujący sposób:

1. limit szczytowego ciśnienia wdechowego jest ustawiony na 45 cmH2O
2. objętość oddechowa jest ustawiona na 8 ml/kg PBW, a częstość oddechów na 6-8 oddechów/min (lub najniższa częstość oddechów, na jaką pozwala respirator anestezjologiczny), podczas gdy PEEP jest ustawiony na 12 cmH2O
3. stosunek wdechu do wydechu (I:E) jest ustawiony na 1:2
4. objętości oddechowe są zwiększane w krokach co 4 ml/kg PBW aż do osiągnięcia ciśnienia plateau 30-35 cmH2O
5. Wykonuje się 3 oddechy przy ciśnieniu plateau 30-35 cmH2O
6. limit szczytowego ciśnienia wdechowego, częstość oddechów, I:E i objętość oddechowa są przywracane do ustawień sprzed każdego manewru rekrutacyjnego, przy jednoczesnym utrzymaniu PEEP na poziomie 12 cmH2O

Protokół badania podkreśla, że ​​rutynowe znieczulenie ogólne, leczenie bólu pooperacyjnego, procedury fizjoterapeutyczne i zarządzanie płynami muszą być stosowane zarówno w okresie okołooperacyjnym, jak i pooperacyjnym, zgodnie ze specyficzną wiedzą każdego ośrodka i rutynowym zastosowaniem klinicznym, aby zminimalizować zakłócenia z próbną interwencją.

Ośrodki Badacze dążą do zrekrutowania jak największej liczby ośrodków na całym świecie, ale spodziewają się co najmniej 40 ośrodków.

Zatwierdzenie etyczne Krajowi koordynatorzy będą odpowiedzialni za wyjaśnienie potrzeby zatwierdzenia etycznego i występowanie o nie w stosownych przypadkach zgodnie z lokalną polityką. Ośrodkom nie wolno rejestrować danych, chyba że obowiązuje zatwierdzenie etyczne lub równoważne zrzeczenie się. Badacze spodziewają się, że w większości, jeśli nie we wszystkich uczestniczących krajach, wymagana będzie świadoma zgoda pacjenta.

Monitorowanie Monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów i przegląd kwestii związanych z bezpieczeństwem jest przeprowadzane przez wyznaczoną niezależną Radę ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych. DSMB czuwa nad etyką prowadzenia badania zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszystkie (poważne) zdarzenia niepożądane zostaną zebrane przez koordynatorów krajowych i przesłane w sposób zaślepiony do wyznaczonego kierownika SAE, który przedstawi zdarzenia DSMB do oceny.

Analiza pośrednia Jedną z głównych trosk jest to, aby grupie kontrolnej nie ukrywać pozytywnych efektów strategii wentylacji mechanicznej otwartych płuc. Dlatego analizy pośrednie przeprowadza się po 300 i 600 pacjentach. Pierwsza tymczasowa analiza jest przeprowadzana, gdy 300 pacjentów zostanie pomyślnie włączonych i poddanych obserwacji. Jeśli interwencja ma silną tendencję do poprawy pooperacyjnych powikłań płucnych (jak zdefiniowano powyżej) z wartością p < 0,0005 u 300 pacjentów lub < 0,014 u 600 pacjentów, rozważa się zakończenie badania. Trzecią i ostatnią analizę przeprowadza się u 900 pacjentów z wartością p 0,045 dla istotności. Gdy pooperacyjne powikłania płucne występują znacznie częściej w grupie interwencyjnej, przerwanie badania z powodu urazu zostanie rozważone, gdy p ≤ 0,022 dla każdej analizy pośredniej.

Zaślepienie Pacjent jest zaślepiony na przydzielone mu leczenie podczas badania. W ośrodkach uczestniczących w badaniu bierze udział co najmniej 2 badaczy. Jeden badacz jest zaangażowany w praktykę wentylacji mechanicznej na sali operacyjnej, będzie zaślepiony dla randomizowanej interwencji najbardziej zbliżonej do czasu intubacji tchawicy (w zależności od sytuacji lokalnej) – drugi badacz, zaślepiony dla ramienia randomizacji, oceni pierwszorzędowe i drugorzędowe pooperacyjne punkty końcowe.

Gromadzenie danych Dane zostaną zebrane w momencie włączenia przed operacją, śródoperacją i po operacji w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 4, dniu 5, dniu wypisu i dniu 90. Zbieranie danych zostanie przeprowadzone przez badacza zaślepionego dla grupy randomizacyjnej przy łóżku pacjenta, z wyjątkiem dnia 90, jeśli pacjent zostanie wypisany. W takim przypadku obserwacja zostanie przeprowadzona telefonicznie. Dane zostaną zakodowane za pomocą numeru identyfikacyjnego pacjenta (PIN), którego kod będzie przechowywany w lokalnych lokalizacjach w bezpiecznym miejscu. Dane zostaną przepisane przez lokalnych śledczych na internetowy elektroniczny CRF.

Obliczanie wielkości próby Wymaganą wielkość próby oblicza się na podstawie oszacowanej wielkości efektu uzyskanej na podstawie danych zebranych w badaniu ARISCAT i poprzednich badaniach dotyczących częstości występowania pooperacyjnych powikłań płucnych. Dwugrupowy test χ2 z dwustronnym poziomem istotności 0,05 będzie miał 80% mocy do wykrycia różnicy (w pooperacyjnych powikłaniach płucnych) pomiędzy konwencjonalną wentylacją mechaniczną (24%) a mechaniczną wentylacją płuc (16,5%) (Iloraz szans 0,626), gdy wielkość próby w każdej grupie wynosi 450.

Analiza statystyczna Zmienne o rozkładzie normalnym zostaną wyrażone poprzez ich średnią i odchylenie standardowe; zmienne o rozkładzie normalnym będą wyrażane przez ich mediany i rozstępy międzykwartylowe; zmienne kategoryczne zostaną wyrażone jako n (%). W grupach testowych ciągłych zmiennych o rozkładzie normalnym zostanie zastosowany test t-Studenta. Podobnie, jeśli dane ciągłe nie mają rozkładu normalnego, zostanie zastosowany test U Manna-Whitneya. Zmienne kategoryczne zostaną porównane z testem chi-kwadrat lub dokładnymi testami Fishera lub, gdy jest to właściwe, jako ryzyko względne. W stosownych przypadkach niepewność statystyczna zostanie wyrażona za pomocą 95% poziomów ufności.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest łączne występowanie powikłań płucnych w ciągu pierwszych 5 dni po operacji, wyrażone w procentach. Procent będzie analizowany jako dane ciągłe. Jeśli dane mają rozkład normalny, zostanie użyty test t-Studenta, a gdy rozkład nie jest normalny, zostanie użyty test U Manna-Whitneya.

Ponieważ jest to randomizowane badanie kontrolowane, spodziewamy się, że randomizacja w tej dużej populacji badawczej wystarczająco zrównoważy charakterystykę wyjściową. Równowaga wyjściowa jest testowana i kompensowana we wszystkich zmiennych przedoperacyjnych oraz w wynikach ARISCAT. Jeśli jednak wystąpi nierównowaga, czynnik zakłócający zostanie skorygowany przy użyciu modelu wielokrotnej regresji logistycznej. W tym celu potraktujemy tę proporcję jako odpowiedź binarną (powikłania występują w ciągu jednego do piątego dnia po operacji).

Zmienne czasu do wystąpienia zdarzenia (pierwotne i drugorzędne wyniki) są analizowane przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka, dostosowanego do możliwej nierównowagi wyjściowej charakterystyki pacjentów. Zmienne przebiegu czasu (np. powtarzane pomiary parametrów życiowych, wartości krwi, wyniki VAS, rzeczywista mobilność) są analizowane za pomocą liniowego modelu mieszanego. Procedura liniowych modeli mieszanych rozszerza GLM tak, że dane mogą wykazywać skorelowaną i niestałą zmienność. Model obejmuje dwa czynniki: 1) grupa badana (czynnik stały, grupa interwencyjna lub grupa kontrolna), każdy poziom czynnika grupy badanej może mieć inny liniowy wpływ na wartość zmiennej zależnej; 2) czas jako współzmienna, czas jest traktowany jako losowa próba z większej populacji wartości, efekt nie ogranicza się do wybranych czasów.

Organizacja Badanie jest prowadzone przez współpracę PROVHILO. Koordynatorzy krajowi poprowadzą projekt w poszczególnych krajach i zidentyfikują uczestniczące szpitale, przetłumaczą dokumentację badawczą, rozprowadzą dokumentację badawczą i zapewnią niezbędne zezwolenia regulacyjne. Zapewniają one uczestniczącym ośrodkom klinicznym pomoc w zarządzaniu badaniami, prowadzeniu dokumentacji i zarządzaniu danymi. Lokalni koordynatorzy w każdym ośrodku przeprowadzą randomizację i wentylację mechaniczną, będą nadzorować gromadzenie danych i zapewnią przestrzeganie Dobrej Praktyki Klinicznej podczas badania.

Populacja badana Dorośli pacjenci z wysokim lub pośrednim ryzykiem pooperacyjnych powikłań płucnych poddawani otwartym zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej w znieczuleniu ogólnym