PROVHILO: Skyddsventilation under allmän anestesi för öppen bukkirurgi (PROVHILO)

Forskningsfrågor

1. Skyddar mekanisk ventilation med användning av högre nivåer av PEEP (Positive End Expiratory Pressure) och intraoperativa RMs (Rekryteringsmanövrar) mot lungkomplikationer hos patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer schemalagda för icke-laparoskopisk bukkirurgi?
2. Skyddar mekanisk ventilation med användning av högre nivåer av PEEP och intraoperativ RM mot extrapulmonella komplikationer hos patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer schemalagda för icke-laparoskopisk bukkirurgi?
3. Förkortar mekanisk ventilation med användning av högre nivåer av PEEP och intraoperativ RM sjukhusvistelsen för patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer schemalagda för icke-laparoskopisk bukkirurgi?
4. Förbättrar mekanisk ventilation med användning av högre nivåer av PEEP och intraoperativ RM postoperativ sårläkning hos patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer schemalagda för icke-laparoskopisk bukkirurgi?
5. Dämpar mekanisk ventilation med användning av högre nivåer av PEEP och intraoperativ RM postoperativt oväntat behov av ICU-inläggning (dvs. före operation är patienten inte schemalagd för inläggning på ICU, men till sist inlagd) eller ICU-återinläggning i patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer schemalagda för icke-laparoskopisk bukkirurgi?
6. Påverkar mekanisk ventilation med användning av högre nivåer av PEEP och intraoperativa RM intraoperativa komplikationer relaterade till ventilatorstrategin (d.v.s. desaturation, hypotoni under rekrytering, behov av vasopressorer) eller ICU-återinläggning hos patienter vid hög eller mellanliggande patienter risk för postoperativa lungkomplikationer schemalagda för icke-laparoskopisk bukkirurgi?

Metoder I denna internationella randomiserade kontrollerade studie är alla patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer efter icke-laparoskopisk bukkirurgi med generell anestesi berättigade att delta. För att identifiera sådana patienter används ARISCAT riskpoäng.

Patienterna fördelas slumpmässigt till mekanisk ventilation med nivåer av PEEP vid 12 cmH2O med användning av rekryteringsmanövrar (den lungskyddande strategin) eller mekanisk ventilation med nivåer av PEEP vid maximalt 2 cmH2O utan rekryteringsmanövrar (den konventionella strategin).

Patienterna ventileras med en volymkontrollerad mekanisk ventilationsstrategi. Även om det överlåts till den behandlande anestesiläkaren att använda olika fraktioner av inandat syre, rekommenderas det att använda minst 0,4, med den lägsta syrefraktionen för att bibehålla syremättnaden ≥ 92 %. I:E-förhållandet är satt till 1:2, och andningsfrekvensen justeras för att nå normokapni (etCO2 mellan 35 och 45 mmHg). Tidalvolymer på < 8 ml/kg beräknad kroppsvikt (PBW) rekommenderas att användas.

Rekryteringsmanövrar, som en del av den lungskyddande strategin, utförs direkt efter intubation, efter eventuell bortkoppling från den mekaniska ventilatorn och direkt före trakeal extubation. Rekryteringsmanövrar bör inte utföras när patienter är hemodynamiska instabila, enligt bedömning av den behandlande läkaren. För att få standardisering mellan centra utförs rekryteringsmanövrar enligt följande:

1. maxgränsen för inandningstrycket är satt till 45 cmH2O
2. tidalvolymen är inställd på 8 ml/kg PBW och andningsfrekvensen på 6-8 andetag/min (eller lägsta andningsfrekvens som anestesiventilator tillåter), medan PEEP är inställd på 12 cmH2O
3. inspiratoriskt till utandningsförhållande (I:E) sätts till 1:2
4. tidalvolymerna ökas i steg om 4 ml/kg PBW tills ett platåtryck på 30-35 cmH2O
5. 3 andetag administreras med ett platåtryck på 30-35 cmH2O
6. toppgräns för inandningstryck, andningsfrekvens, I:E och tidalvolym sätts tillbaka till inställningarna före varje rekryteringsmanöver, samtidigt som PEEP bibehålls vid 12 cmH2O

Studieprotokollet betonar att rutinmässig generell anestesi, postoperativ smärtbehandling, fysioterapeutiska procedurer och vätskehantering måste användas i såväl den perioperativa som den postoperativa perioden i enlighet med respektive centers specifika expertis och rutinmässig klinisk användning, för att minimera störningar med försöksingripandet.

Centers Utredarna strävar efter att rekrytera så många centra som möjligt över hela världen, men räknar med minst 40 centra.

Etikgodkännande Nationella samordnare kommer att ansvara för att klargöra behovet av etikgodkännande och ansöka om detta där så är lämpligt enligt lokal policy. Centern kommer inte att tillåtas att registrera data om inte etiskt godkännande eller motsvarande undantag finns på plats. Utredarna förväntar sig att i de flesta, om inte alla deltagande länder, kommer ett patientinformerat samtycke att krävas.

Övervakning Övervakning av patientsäkerhet och granskning av säkerhetsfrågor utförs av en utsedd oberoende Datasäkerhets- och övervakningsnämnd. DSMB vakar över etiken i att genomföra studien i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Alla (allvarliga) negativa händelser kommer att samlas in av de nationella samordnarna och skickas på ett förblindat sätt till en utsedd SAE-chef, som presenterar händelserna för DSMB för utvärdering.

Interimanalys Ett huvudproblem är att inte undanhålla positiva effekter av den öppna lungmekaniska ventilationsstrategin för kontrollgruppen. Därför görs interimsanalyser efter 300 och 600 patienter. Den första interimsanalysen görs när 300 patienter framgångsrikt inkluderats och följts upp. Om interventionen har en stark trend för att förbättra postoperativa lungkomplikationer (enligt definitionen ovan) med ett p-värde < 0,0005 påträffas hos 300 patienter eller < 0,014 hos 600 patienter, övervägs att avsluta studien. Den tredje och sista analysen utförs på 900 patienter med ett p-värde på 0,045 för signifikans. När postoperativa lungkomplikationer uppträder signifikant mer frekventa i interventionsgruppen kommer att avbryta studien på grund av skada övervägas när p ≤ 0,022 för varje interimsanalys.

Blindning Patienten blindas för den tilldelade behandlingen under prövningen. I de deltagande centren är minst två utredare involverade i studien. En forskare är involverad i mekanisk ventilation i operationsrummet, han/hon kommer att bli blind för den randomiserade interventionen närmast tidpunkten för trakeal intubation (beroende på lokal situation) - den andra utredaren, blindad för randomiseringsarmen, kommer att bedöma primära och sekundära postoperativa endpoints.

Datainsamling Data kommer att samlas in vid inklusion preoperativt, intraoperativt och postoperativt på dag 1, dag 2, dag 3, dag 4, dag 5, dag för utskrivning och på dag 90. Datainsamling kommer att utföras av en utredare som är blind för randomiseringsgruppen vid sängen, förutom dag 90 om patienten skrivs ut. I så fall kommer uppföljning att ske per telefon. Data kommer att kodas av ett patientidentifikationsnummer (PIN) vars kod kommer att förvaras säkert på de lokala platserna. Uppgifterna kommer att transkriberas av lokala utredare till en internetbaserad elektronisk CRF.

Beräkning av provstorlek Den nödvändiga provstorleken beräknas utifrån en uppskattad effektstorlek härledd från data som samlats in i ARISCAT-studien och tidigare studier om incidensen av postoperativa lungkomplikationer. Ett χ2-test i två grupper med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 kommer att ha 80 % kraft att upptäcka skillnaden (i postoperativa lungkomplikationer) mellan konventionell mekanisk ventilation (24 %) och mekanisk ventilation i öppen lung (16,5 %) (oddsförhållande på 0,626) när urvalsstorleken i varje grupp är 450.

Statistisk analys Normalfördelade variabler kommer att uttryckas med deras medelvärde och standardavvikelse; inte normalfördelade variabler kommer att uttryckas av deras medianvärden och interkvartilintervall; kategoriska variabler kommer att uttryckas som n (%). I testgrupper med kontinuerliga normalfördelade variabler kommer Students t-test att användas. På samma sätt kommer Mann-Whitney U-testet att användas om kontinuerliga data inte är normalfördelade. Kategoriska variabler kommer att jämföras med chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test eller när så är lämpligt som relativa risker. Där så är lämpligt kommer statistisk osäkerhet att uttryckas med 95 % konfidensnivåer.

Primärt utfall är den totala förekomsten av lungkomplikationer inom de första 5 postoperativa dagarna, presenterat i procent. Procentandelen kommer att analyseras som kontinuerlig data. Om data är normalfördelad kommer Students t-test att användas eller när det inte är normalt fördelat kommer Mann-Whitney U-testet att användas.

Eftersom detta är en randomiserad kontrollerad studie förväntar vi oss att randomisering i denna stora studiepopulation kommer att balansera baslinjeegenskaperna tillräckligt. Baslinjebalansen testas och obalans kompenseras i alla preoperativa variabler och på ARISCAT-poäng. Men om obalans uppstår kommer förväxlingsfaktorn att korrigeras med hjälp av en multipel logistisk regressionsmodell. För detta kommer vi att behandla andelen som ett binärt svar (komplikationer uppstår under dag ett till dag fem efter operationen).

Tid till händelsevariabler (primära och sekundära utfall) analyseras med hjälp av en proportionell riskmodell justerad för möjliga obalanser i patienternas baslinjeegenskaper. Tidsförloppsvariabler (t.ex. upprepade mätningar av vitala parametrar, blodvärden, VAS-poäng, faktisk rörlighet) analyseras med en linjär blandad modell. Proceduren med linjära blandade modeller utökar GLM så att data tillåts uppvisa korrelerad och icke-konstant variabilitet. Modellen inkluderar två faktorer: 1) studiegrupp (fast faktor, intervention eller kontrollgrupp), varje nivå av studiegruppsfaktorn kan ha olika linjär effekt på värdet av den beroende variabeln; 2) tid som en kovariat, tid anses vara ett slumpmässigt urval från en större population av värden, effekten är inte begränsad till de valda tiderna.

Organisation Studien genomförs av PROVHILO-samarbetet. Nationella samordnare kommer att leda projektet inom enskilda nationer och identifiera deltagande sjukhus, översätta studiepapper, distribuera studiepapper och säkerställa att nödvändiga myndighetsgodkännanden finns på plats. De tillhandahåller assistans till de deltagande kliniska platserna i försökshantering, journalföring och datahantering. Lokala koordinatorer på varje plats kommer att utföra randomisering och mekanisk ventilation, övervaka datainsamling och säkerställa efterlevnad av god klinisk praxis under försöket.

Studiepopulation Vuxna patienter med hög eller medelhög risk för postoperativa lungkomplikationer som genomgår öppen bukkirurgi med generell anestesi