Cyklofosfamid, topotekan og bevacizumab (CTB) hos pasienter med residiverende/refraktær Ewings sarkom og nevroblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet residiverende/refraktær Ewings sarkom eller neuroblastom.
• Pasienter må ha målbar sykdom. Pasienter med diagnosen nevroblastom med MIBG avid sykdom har bare tillatelse til å melde seg på denne studien.
• Pasienter må være ≤ 21 år ved diagnosetidspunktet
• Forventet levealder ≥ 3 måneder
• Lansky eller Karnofsky ytelse ≥ 70 %
• Skriftlig informert samtykke
• Organ- og margfunksjon definert som følger:

Hematologisk funksjon, som følger

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/μL
• Blodplater ≥ 100 x 109/L (uten transfusjon < 14 dager før påmelding) Hemoglobin ≥ 9 gm/dl

Nyrefunksjon, som følger:

• Serumkreatinin ≤ ULN for alder. Se vedlegg H for normale verdier for serumkreatinin hos barn.
• Hvis serumkreatinin over disse verdiene, må den beregnede kreatininclearance eller radioisotop GFR være ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Urinprotein < 2+ (med mindre totalt kvantitativt protein er < 500 mg protein/dag som bestemt ved 24-timers urinsamling) for pediatriske pasienter, se CTCAE V4.0 for verdier.

Leverfunksjon, som følger:

• Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN
• ASAT og ALAT ≤ 2,5x ULN for institusjon eller ≤ 5x ULN for institusjon hvis det klart kan tilskrives levermetastaser
• Albumin ≥ 2,5 g/dl. Koagulasjon: INR ≤ 1,5x ULN.
• Tidligere behandling: Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de starter på studien. Pasienter må ha hatt minst ett tidligere behandlingsregime. Pasienter kan ha mottatt behandling tidligere med cyklofosfamid eller topotekan, men ingen tidligere bevacizumab.
• Myelosuppressiv kjemoterapi: To uker må ha gått siden administrasjon av tidligere kjemoterapi.
• Biologiske midler: Minst 2 uker må ha gått siden avsluttet behandling med et monoklonalt antistoff. Det skal ha gått sju dager siden siste dose med retinoider
• Strålebehandling: For alle pasienter må det ha gått ≥ 4 uker for lokal XRT; ≥ 6 måneder må ha gått dersom tidligere stråling til ≥ 50 % av bekkenet eller ved betydelig benmargsstråling. Pasienter med tidligere stråling med felt inkludert hjertet (f. mantel) vil bli ekskludert.
• Stamcelletransplantasjon: Pasienter som har gjennomgått tidligere stamcelletransplantasjon vil ikke bli ekskludert fra studiestart. Minst 3 måneder må ha gått siden autolog eller allogen stamcelletransplantasjon. Pasienter må ikke ha bevis for aktiv graft versus host sykdom.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med sentralt plasserte lunge- eller mediastinale primærtumorer eller metastaser ved siden av eller invaderer store blodårer.
• Tidligere bestråling av venstre brystvegg eller en kumulativ antracyklindose på mer eller lik 300 mg/m2, med mindre ejeksjonsfraksjonen eller fraksjonsforkortningen er innenfor normale institusjonsgrenser, i så fall kan pasienten innskrives.
• Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer
• Forventet levealder på mindre enn 3 måneder
• Nåværende, nylig (innen 4 uker etter den første infusjonen av denne studien), eller planlagt deltakelse i en eksperimentell medikamentstudie annet enn en Genentech-sponset bevacizumab-kreftstudie
• Aktiv andre malignitet, annet enn overfladisk basalcelle og overfladisk plateepitel (hud)celle, eller karsinom in situ i livmorhalsen i løpet av de siste fem årene
• Anamnese med andre maligniteter, bortsett fra andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i > 3 år før registrering.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Ukontrollert hypertensjon (sBP >150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg, funnet på to påfølgende målinger atskilt med en ukes tidsperiode til tross for tilstrekkelig medisinsk støtte).
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
• Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før dag - 3.
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før dag -3.
• Kjent CNS-sykdom, bortsett fra behandlede hjernemetastaser.
• Behandlede hjernemetastaser er definert som å ha ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling og ingen pågående behov for deksametason, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MR eller CT) i løpet av screeningsperioden. Antikonvulsiva (stabil dose) er tillatt. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen (WBRT), strålekirurgi (RS; Gamma Knife, LINAC eller tilsvarende) eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen. Pasienter med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi utført innen 3 måneder før dag -3 vil bli ekskludert.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag -3.
• Anamnese med hemoptyse (≥ 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag -3.
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag -3 eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien. (En større prosedyre utgjør en invasiv prosedyre som krever generell anestesistøtte, sykehusinnleggelse og støttende behandling som laparotomi, laminektomi, etc.)
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før dag 1. (Mindre kirurgiske prosedyrer inkluderer minimalt invasive prosedyrer som finnålsaspirasjon, kjernebiopsi osv. som krever lite eller noen støttende behandling unntatt lumbal punktering og benmargsaspirasjon/biopsi.)
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før dag -3.
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
• Trombolytika eller behandlingsdoser av warfarin innen 28 dager etter behandlingsstart. Pasienter som trenger lavdose warfarin for åpenhet av sentralt venekateter, får gå inn hvis dosen deres er < 2 mg per dag totalt OG deres International Normalized Ratio (INR) er ≤ 1,5.
• Pasienter som trenger behandlingsdoser av heparin uansett årsak. Bruk av heparinskyllinger for vedlikehold av sentrale venekatetre er tillatt
• Pasienter som trenger aspirin > 325 mg per dag eller ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner kjent for å hemme blodplatefunksjonen. Pasienter som tar cyklooksygenase-2-hemmere (COX-2)-hemmere har lov til å registrere seg.
• Anamnese eller kliniske bevis på dyp venøs trombose inkludert lungeemboli innen 6 måneder etter behandling.
• Pasienter med proteinuri > 1+ på urinpeilepinne eller UPC-ratio ≥ 1,0 ved screening. Hvis >1+ proteinuri påvises ved overvåking, må det utføres en 24-timers samling dersom kvalifisering er ønsket. Pasienter med et 24-timers urinproteininnhold på ≤ 500 mg er kvalifisert.
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab.
• Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming. (Et effektivt prevensjonsmiddel (menn og kvinner) hos personer i fertil alder må brukes.)