Ciclofosfamide, topotecan e bevacizumab (CTB) in pazienti con sarcoma di Ewing recidivato/refrattario e neuroblastoma

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere sarcoma di Ewing o neuroblastoma recidivato/refrattario confermato istologicamente.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile. Solo i pazienti con diagnosi di neuroblastoma con malattia avida di MIBG possono iscriversi a questo studio.
• I pazienti devono avere un'età ≤ 21 anni al momento della diagnosi
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Rendimento Lansky o Karnofsky ≥ 70%
• Consenso informato scritto
• Funzione degli organi e del midollo definita come segue:

Funzione ematologica, come segue

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μL
• Piastrine ≥ 100 x 109/L (senza trasfusione < 14 giorni prima dell'arruolamento) Emoglobina ≥ 9 gm/dl

Funzionalità renale, come segue:

• Creatinina sierica ≤ ULN per età. Fare riferimento all'Appendice H per i valori normali della creatinina sierica nei bambini.
• Se la creatinina sierica supera questi valori, la clearance della creatinina calcolata o il GFR del radioisotopo deve essere ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Proteine ​​urinarie < 2+ (a meno che le proteine ​​quantitative totali non siano < 500 mg di proteine/giorno come determinato dalla raccolta delle urine delle 24 ore) per i pazienti pediatrici, fare riferimento al CTCAE V4.0 per i valori.

Funzione epatica, come segue:

• Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN
• AST e ALT ≤ 2,5x ULN per istituto o ≤ 5x ULN per istituto se chiaramente attribuibili a metastasi epatiche
• Albumina ≥ 2,5 g/dl. Coagulazione: INR ≤ 1,5x ULN.
• Trattamento precedente: i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime di trattamento. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza un trattamento con ciclofosfamide o topotecan ma non con bevacizumab.
• Chemioterapia mielosoppressiva: devono essere trascorse due settimane dalla somministrazione della precedente chemioterapia.
• Agenti biologici: devono essere trascorse almeno 2 settimane dal completamento della terapia con un anticorpo monoclonale. Devono essere trascorsi sette giorni dall'ultima dose di retinoidi
• Radioterapia: per tutti i pazienti, devono essere trascorse ≥ 4 settimane per la XRT locale; Devono essere trascorsi ≥ 6 mesi in caso di precedente irradiazione a ≥ 50% della pelvi o in caso di irradiazione sostanziale del midollo osseo. Pazienti con una storia di precedenti radiazioni con campo compreso il cuore (ad es. mantello) saranno esclusi.
• Trapianto di cellule staminali: I pazienti che hanno subito un precedente trapianto di cellule staminali non saranno esclusi dall'ingresso nello studio. Devono essere trascorsi almeno 3 mesi dal trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche. I pazienti non devono avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con tumori primari polmonari o mediastinici in posizione centrale o metastasi adiacenti o che invadono grandi vasi sanguigni.
• - Precedente irradiazione della parete toracica sinistra o dose cumulativa di antracicline maggiore o uguale a 300 mg/m2, a meno che la frazione di eiezione o l'accorciamento della frazione non rientrino nei normali limiti istituzionali, nel qual caso il paziente può essere arruolato.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
• Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
• Partecipazione in corso, recente (entro 4 settimane dalla prima infusione di questo studio) o pianificata a uno studio sperimentale su un farmaco diverso da uno studio sul cancro bevacizumab sponsorizzato da Genentech
• Secondo tumore maligno attivo, diverso dalle cellule basali superficiali e dalle cellule squamose superficiali (della pelle), o carcinoma in situ della cervice negli ultimi cinque anni
• - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per> 3 anni prima dell'arruolamento.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ipertensione non controllata (PAS >150 mmHg e/o PA diastolica >100 mmHg, riscontrata in due misurazioni consecutive separate da un periodo di una settimana nonostante un adeguato supporto medico).
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Anamnesi di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno - 3.
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del giorno -3.
• Malattia nota del sistema nervoso centrale, ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate.
• Le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di desametasone, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening. Sono consentiti anticonvulsivanti (dose stabile). Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la radiochirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 3 mesi prima del Giorno -3.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del giorno -3.
• Storia di emottisi (≥ 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del giorno -3.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno -3 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. (Una procedura importante costituisce una procedura invasiva che richiede supporto anestetico generale, ricovero e cure di supporto come laparotomia, laminectomia, ecc.)
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del giorno 1. (Le procedure chirurgiche minori includono procedure minimamente invasive come l'aspirazione con ago sottile, la biopsia del nucleo, ecc. puntura e aspirazione/biopsia del midollo osseo.)
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno -3.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Trombolitici o dosi terapeutiche di warfarin entro 28 giorni dall'inizio del trattamento. I pazienti che richiedono warfarin a basso dosaggio per la pervietà del catetere venoso centrale possono entrare se la loro dose è < 2 mg al giorno in totale E il loro rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≤ 1,5.
• Pazienti che richiedono dosi terapeutiche di eparina per qualsiasi motivo. È consentito l'uso di lavaggi con eparina per il mantenimento dei cateteri venosi centrali
• Pazienti che richiedono aspirina > 325 mg al giorno o farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica. I pazienti che assumono inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) possono iscriversi.
• Anamnesi o evidenza clinica di trombosi venosa profonda inclusa embolia polmonare entro 6 mesi dal trattamento.
• Pazienti con proteinuria > 1+ sul dipstick urinario o rapporto UPC ≥ 1,0 allo screening. Se durante la sorveglianza viene rilevata >1+ proteinuria, se si desidera l'idoneità deve essere eseguita una raccolta di 24 ore. Sono idonei i pazienti con un contenuto proteico nelle urine delle 24 ore ≤ 500 mg.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab.
• Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento. (Deve essere utilizzato un efficace mezzo di contraccezione (uomini e donne) nei soggetti in età fertile.)