Ciclofosfamida, topotecano e bevacizumabe (CTB) em pacientes com sarcoma de Ewing recidivante/refratário e neuroblastoma

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma de Ewing recidivante/refratário ou neuroblastoma confirmado histologicamente.
• Os pacientes devem ter doença mensurável. Pacientes com diagnóstico de neuroblastoma com doença ávida por MIBG apenas podem se inscrever neste estudo.
• Os pacientes devem ter ≤ 21 anos de idade no momento do diagnóstico
• Expectativa de vida ≥ 3 meses
• Desempenho de Lansky ou Karnofsky ≥ 70%
• Consentimento informado por escrito
• Função de órgão e medula definida da seguinte forma:

Função hematológica, como segue

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/μL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L (sem transfusão < 14 dias antes da inscrição) Hemoglobina ≥ 9 gm/dl

Função renal, como segue:

• Creatinina sérica ≤ LSN para a idade. Consulte o Apêndice H para obter os valores normais de creatinina sérica em crianças.
• Se a creatinina sérica estiver acima desses valores, o clearance de creatinina calculado ou radioisótopo GFR deve ser ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Proteína urinária < 2+ (a menos que a proteína quantitativa total seja < 500 mg de proteína/dia conforme determinado pela coleta de urina de 24 horas) para pacientes pediátricos, consulte o CTCAE V4.0 para obter os valores.

Função hepática, como segue:

• Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN
• AST e ALT ≤ 2,5x LSN para instituição ou ≤ 5x LSN para instituição se claramente atribuíveis a metástases hepáticas
• Albumina ≥ 2,5 g/dl. Coagulação: INR ≤ 1,5x LSN.
• Tratamento prévio: Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapia anteriores antes da entrada no estudo. Os pacientes devem ter feito pelo menos um regime de tratamento anterior. Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com ciclofosfamida ou topotecano, mas não com bevacizumabe.
• Quimioterapia mielossupressora: Duas semanas devem ter decorrido desde a administração da quimioterapia anterior.
• Agentes biológicos: Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde o término da terapia com um anticorpo monoclonal. Sete dias devem ter se passado desde a última dose de retinóides
• Radioterapia: Para todos os pacientes, ≥ 4 semanas devem ter decorrido para XRT local; Devem ter decorrido ≥ 6 meses se houver radiação anterior em ≥ 50% da pelve ou se houver irradiação substancial da medula óssea. Doentes com história de radiação prévia com campo incluindo o coração (p. manto) serão excluídos.
• Transplante de células-tronco: Os pacientes que foram submetidos a transplante de células-tronco anteriores não serão excluídos da entrada no estudo. Pelo menos 3 meses devem ter decorrido desde o transplante autólogo ou alogênico de células-tronco. Os pacientes não devem apresentar evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro.

Critério de exclusão:

• Pacientes com tumores primários pulmonares ou mediastinais localizados centralmente ou metástases adjacentes ou invadindo grandes vasos sanguíneos.
• Irradiação prévia da parede torácica esquerda ou uma dose cumulativa de antraciclina maior ou igual a 300 mg/m2, a menos que a fração de ejeção ou o encurtamento da fração esteja dentro dos limites institucionais normais, caso em que o paciente pode ser inscrito.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento
• Esperança de vida inferior a 3 meses
• Participação atual, recente (dentro de 4 semanas após a primeira infusão deste estudo) ou planejada em um estudo de medicamento experimental que não seja um estudo de câncer com bevacizumabe patrocinado pela Genentech
• Segunda malignidade ativa, exceto células basais superficiais e células escamosas superficiais (pele), ou carcinoma in situ do colo do útero nos últimos cinco anos
• História de outras malignidades, exceto para outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 3 anos antes da inscrição.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Hipertensão não controlada (PAS > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg, encontrada em duas medições consecutivas separadas por um período de uma semana, apesar de suporte médico adequado).
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
• História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia - 3.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia -3.
• Doença do SNC conhecida, exceto para metástases cerebrais tratadas.
• As metástases cerebrais tratadas são definidas como sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento e sem necessidade contínua de dexametasona, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem. Anticonvulsivantes (dose estável) são permitidos. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total (WBRT), radiocirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC ou equivalente) ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. Os pacientes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 3 meses antes do Dia -3 serão excluídos.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia -3.
• História de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia -3.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia -3 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. (Um procedimento importante constitui um procedimento invasivo que requer suporte anestésico geral, hospitalização e cuidados de suporte, como laparotomia, laminectomia, etc.)
• Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes do Dia 1. (Procedimentos cirúrgicos menores incluem procedimentos minimamente invasivos, como aspiração com agulha fina, biópsia central, etc., exigindo pouco ou nenhum cuidado de suporte, excluindo lombar punção e aspiração/biópsia da medula óssea.)
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia -3.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Trombolíticos ou doses de tratamento de varfarina dentro de 28 dias após o início do tratamento. Os pacientes que necessitam de dose baixa de varfarina para desobstrução do cateter venoso central podem entrar se sua dose for < 2 mg por dia no total E sua Razão Normalizada Internacional (INR) for ≤ 1,5.
• Pacientes que necessitam de doses de tratamento de heparina por qualquer motivo. O uso de flushes de heparina para manutenção de cateteres venosos centrais é permitido
• Pacientes que necessitam de aspirina > 325 mg por dia ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária. Os pacientes que tomam inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) podem se inscrever.
• História ou evidência clínica de trombose venosa profunda, incluindo embolia pulmonar dentro de 6 meses de tratamento.
• Pacientes com proteinúria > 1+ na vareta de urina ou relação UPC ≥ 1,0 na triagem. Se proteinúria >1+ for detectada na vigilância, uma coleta de 24 horas deve ser realizada se a elegibilidade for desejada. Pacientes com teor de proteína na urina de 24 horas ≤ 500 mg são elegíveis.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe.
• Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação. (Deve ser usado um meio eficaz de contracepção (homens e mulheres) em indivíduos com potencial para engravidar.)