Циклофосфамид, топотекан и бевацизумаб (ЦТБ) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной саркомой Юинга и нейробластомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную рецидивирующую/рефрактерную саркому Юинга или нейробластому.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание. Пациенты с диагнозом нейробластома только с MIBG-авидным заболеванием могут участвовать в этом исследовании.
• Возраст пациентов должен быть ≤ 21 года на момент постановки диагноза.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Производительность Лански или Карновски ≥ 70%
• Письменное информированное согласие
• Функции органов и костного мозга определяются следующим образом:

Гематологическая функция, как указано ниже

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л (без трансфузий <14 дней до включения в исследование) Гемоглобин ≥ 9 г/дл

Почечная функция, как показано ниже:

• Креатинин сыворотки ≤ ВГН для возраста. Обратитесь к Приложению H за нормальными значениями креатинина в сыворотке у детей.
• Если креатинин сыворотки выше этих значений, расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ должны быть ≥ 60 мл/мин/1,73. м2
• Белок в моче < 2+ (за исключением случаев, когда общий количественный белок составляет < 500 мг белка в день, как определено с помощью 24-часового сбора мочи) для педиатрических пациентов значения см. в CTCAE V4.0.

Функция печени, как показано ниже:

• Общий билирубин ≤ 1,5x ВГН
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5x ВГН для учреждения или ≤ 5x ВГН для учреждения, если явно связаны с метастазами в печень
• Альбумин ≥ 2,5 г/дл. Коагуляция: МНО ≤ 1,5x ВГН.
• Предыдущее лечение: до включения в исследование пациенты должны были оправиться от острых токсических эффектов всех предшествующих химиотерапевтических, иммунотерапевтических или лучевых терапий. Пациенты должны иметь по крайней мере один предшествующий режим лечения. Пациенты, возможно, ранее получали лечение циклофосфамидом или топотеканом, но не бевацизумабом.
• Миелосупрессивная химиотерапия: должно пройти две недели после введения предыдущей химиотерапии.
• Биологические агенты: после завершения терапии моноклональными антителами должно пройти не менее 2 недель. С момента последней дозы ретиноидов должно пройти семь дней.
• Лучевая терапия: для всех пациентов должно пройти ≥ 4 недель для локальной XRT; Должно пройти ≥ 6 месяцев, если предшествующее облучение ≥ 50% таза или значительное облучение костного мозга. Пациенты с предшествующим облучением поля, включая сердце (например, мантия) будет исключена.
• Трансплантация стволовых клеток: пациенты, перенесшие ранее трансплантацию стволовых клеток, не будут исключены из участия в исследовании. С момента аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток должно пройти не менее 3 месяцев. У пациентов не должно быть признаков активной реакции «трансплантат против хозяина».

Критерий исключения:

• Пациенты с центрально расположенными первичными опухолями легких или средостения или метастазами, прилежащими к крупным кровеносным сосудам или прорастающими в них.
• Предыдущее облучение левой грудной клетки или кумулятивная доза антрациклина, превышающая или равная 300 мг/м2, если только фракция выброса или укорочение фракции не находятся в пределах нормальных институциональных ограничений, и в этом случае пациент может быть включен в исследование.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев
• Текущее, недавнее (в течение 4 недель после первой инфузии в этом исследовании) или запланированное участие в экспериментальном исследовании препарата, отличном от исследования рака бевацизумаба, спонсируемого Genentech.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, кроме поверхностных базальноклеточных и поверхностных плоскоклеточных (кожных) клеток, или карциномы in situ шейки матки в течение последних пяти лет
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением других солидных опухолей, которые подвергались радикальному лечению без признаков заболевания в течение > 3 лет до включения в исследование.
• Известное заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (сАД > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст., обнаруженное при двух последовательных измерениях с интервалом в одну неделю, несмотря на адекватную медицинскую поддержку).
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA).
• История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до Дня - 3.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до Дня -3.
• Известное заболевание ЦНС, за исключением леченых метастазов в головной мозг.
• Пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения и отсутствие постоянной потребности в дексаметазоне, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в период скрининга. Допускаются противосудорожные препараты (стабильная доза). Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга (WBRT), радиохирургию (RS, Gamma Knife, LINAC или эквивалентную) или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные нейрохирургической резекцией или биопсией головного мозга, выполненной в течение 3 месяцев до Дня -3, будут исключены.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до Дня -3.
• Кровохарканье в анамнезе (≥ 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до Дня -3.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до Дня -3 или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования. (Основная процедура представляет собой инвазивную процедуру, которая требует общей анестезии, госпитализации и поддерживающей терапии, такой как лапаротомия, ламинэктомия и т. д.)
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до 1-го дня. (Малые хирургические процедуры включают минимально инвазивные процедуры, такие как тонкоигольная аспирация, сердцевинная биопсия и т. д., требующие минимальной поддерживающей терапии или вообще не требующие ее, за исключением поясничного отдела позвоночника. пункция и аспирация/биопсия костного мозга.)
• Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до Дня -3.
• Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Тромболитики или лечебные дозы варфарина в течение 28 дней после начала лечения. Пациентам, которым требуются низкие дозы варфарина для обеспечения проходимости центрального венозного катетера, разрешается вводить препарат, если их общая доза < 2 мг в день И их международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5.
• Пациенты, нуждающиеся в лечебных дозах гепарина по любой причине. Использование промываний гепарином для обслуживания центральных венозных катетеров разрешено.
• Пациенты, которым требуется аспирин > 325 мг в день или нестероидные противовоспалительные препараты, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов. К участию допускаются пациенты, принимающие ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
• Анамнез или клинические признаки тромбоза глубоких вен, включая легочную эмболию, в течение 6 месяцев после лечения.
• Пациенты с протеинурией > 1+ по шкале мочи или коэффициентом UPC ≥ 1,0 при скрининге. Если при наблюдении выявляется протеинурия >1+, необходимо провести 24-часовой сбор данных, если это желательно. Пациенты с 24-часовым содержанием белка в моче ≤ 500 мг имеют право на участие.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба.
• Беременность (положительный тест на беременность) или лактация. (Должны использоваться эффективные средства контрацепции (мужчины и женщины) у субъектов детородного возраста.)