Ciclofosfamida, topotecán y bevacizumab (CTB) en pacientes con sarcoma de Ewing y neuroblastoma en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener sarcoma de Ewing o neuroblastoma en recaída/refractario confirmado histológicamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible. Los pacientes con un diagnóstico de neuroblastoma con enfermedad ávida de MIBG solo pueden inscribirse en este estudio.
• Los pacientes deben tener ≤ 21 años de edad en el momento del diagnóstico
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Rendimiento de Lansky o Karnofsky ≥ 70%
• Consentimiento informado por escrito
• La función de los órganos y la médula se define de la siguiente manera:

Función hematológica, como sigue

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L (sin transfusión < 14 días antes de la inscripción) Hemoglobina ≥ 9 gm/dl

Función renal, de la siguiente manera:

• Creatinina sérica ≤ LSN para la edad. Consulte el Apéndice H para conocer los valores normales de creatinina sérica en niños.
• Si la creatinina sérica está por encima de estos valores, el aclaramiento de creatinina calculado o el radioisótopo GFR debe ser ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Proteína urinaria < 2+ (a menos que la proteína cuantitativa total sea < 500 mg de proteína/día según lo determine la recolección de orina de 24 horas) para pacientes pediátricos, consulte el CTCAE V4.0 para conocer los valores.

Función hepática, de la siguiente manera:

• Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN
• AST y ALT ≤ 2,5x ULN para la institución o ≤ 5x ULN para la institución si es claramente atribuible a metástasis hepáticas
• Albúmina ≥ 2,5 g/dl. Coagulación: INR ≤ 1,5x LSN.
• Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar al estudio. Los pacientes deben haber tenido al menos un régimen de tratamiento previo. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con ciclofosfamida o topotecán, pero no con bevacizumab.
• Quimioterapia mielosupresora: Deben haber transcurrido dos semanas desde la administración de la quimioterapia previa.
• Agentes biológicos: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde la finalización de la terapia con un anticuerpo monoclonal. Deben haber transcurrido siete días desde la última dosis de retinoides.
• Radioterapia: Para todos los pacientes, deben haber transcurrido ≥ 4 semanas para XRT local; Deben haber transcurrido ≥ 6 meses si la radiación previa a ≥ 50% de la pelvis o si la radiación de la médula ósea es sustancial. Pacientes con antecedentes de radiación previa con campo que incluye el corazón (p. manto) serán excluidos.
• Trasplante de células madre: los pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante de células madre no serán excluidos de la participación en el estudio. Deben haber transcurrido al menos 3 meses desde el trasplante autólogo o alogénico de células madre. Los pacientes no deben tener evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con tumores primarios pulmonares o mediastínicos de ubicación central o metástasis adyacentes a los vasos sanguíneos grandes o que los invaden.
• Irradiación previa de la pared torácica izquierda o una dosis acumulada de antraciclina mayor o igual a 300 mg/m2, a menos que la fracción de eyección o el acortamiento de la fracción estén dentro de los límites institucionales normales, en cuyo caso se puede inscribir al paciente.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
• Esperanza de vida de menos de 3 meses.
• Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera infusión de este estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos que no sea un estudio de cáncer de bevacizumab patrocinado por Genentech
• Segunda neoplasia maligna activa, que no sea de células basales superficiales y de células escamosas superficiales (piel), o carcinoma in situ del cuello uterino en los últimos cinco años
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, a excepción de otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante > 3 años antes de la inscripción.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Hipertensión no controlada (PAS > 150 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg, encontrada en dos mediciones consecutivas separadas por un período de tiempo de una semana a pesar del apoyo médico adecuado).
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al Día - 3.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día -3.
• Enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis cerebrales tratadas.
• Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y que no requieren dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de los 3 meses anteriores al Día -3.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día -3.
• Antecedentes de hemoptisis (≥ 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes del Día -3.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día -3 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio. (Un procedimiento mayor constituye un procedimiento invasivo que requiere apoyo anestésico general, hospitalización y atención de apoyo como laparotomía, laminectomía, etc.)
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1. (Los procedimientos quirúrgicos menores incluyen procedimientos mínimamente invasivos como la aspiración con aguja fina, la biopsia central, etc., que requieren poco o ningún cuidado de apoyo, excluyendo la zona lumbar). punción y aspiración/biopsia de médula ósea).
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al Día -3.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Trombolíticos o dosis de tratamiento de warfarina dentro de los 28 días de iniciado el tratamiento. Los pacientes que requieren dosis bajas de warfarina para la permeabilidad del catéter venoso central pueden ingresar si su dosis es < 2 mg por día en total Y su índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,5.
• Pacientes que requieran dosis de tratamiento de heparina por cualquier motivo. Se permite el uso de lavados con heparina para el mantenimiento de catéteres venosos centrales.
• Pacientes que requieren aspirina > 325 mg por día o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que se sabe que inhiben la función plaquetaria. Los pacientes que toman inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) pueden inscribirse.
• Historia o evidencia clínica de trombosis venosa profunda incluyendo embolia pulmonar dentro de los 6 meses de tratamiento.
• Pacientes con proteinuria > 1+ en tira reactiva de orina o cociente UPC ≥ 1,0 en la selección. Si se detecta proteinuria >1+ en la vigilancia, se debe realizar una recolección de 24 horas si se desea la elegibilidad. Los pacientes con un contenido de proteína en orina de 24 horas de ≤ 500 mg son elegibles.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab.
• Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia. (Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz (hombres y mujeres) en sujetos en edad fértil).