环磷酰胺、拓扑替康和贝伐珠单抗 (CTB) 治疗复发/难治性尤文氏肉瘤和神经母细胞瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的复发/难治性尤文氏肉瘤或神经母细胞瘤。
• 患者必须患有可测量的疾病。 仅允许诊断为患有 MIBG avid 疾病的神经母细胞瘤患者参加本研究。
• 诊断时患者必须≤ 21 岁
• 预期寿命≥3个月
• Lansky 或 Karnofsky 性能 ≥ 70%
• 书面知情同意书
• 器官和骨髓功能定义如下：

血液学功能，如下

• 中性粒细胞绝对计数≥1000/μL
• 血小板 ≥ 100 x 109/L（入组前 < 14 天未输血） 血红蛋白 ≥ 9 gm/dl

肾功能如下：

• 血清肌酐 ≤ 年龄 ULN。 有关儿童血清肌酐的正常值，请参阅附录 H。
• 如果血清肌酐高于这些值，则计算出的肌酐清除率或放射性同位素 GFR 必须≥ 60 ml/min/1.73 平方米
• 对于儿科患者，尿蛋白 < 2+（除非通过 24 小时尿液收集确定的总定量蛋白 < 500 mg 蛋白/天）请参阅 CTCAE V4.0 的值。

肝功能，如下：

• 总胆红素≤ 1.5x ULN
• 如果明确归因于肝转移，AST 和 ALT ≤ 机构的 2.5x ULN 或机构的 ≤ 5x ULN
• 白蛋白 ≥ 2.5 g/dl。 凝血：INR ≤ 1.5x ULN。
• 先前治疗：患者必须在进入研究之前从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中恢复过来。 患者必须接受过至少一种既往治疗方案。 患者之前可能接受过环磷酰胺或托泊替康治疗，但之前未接受过贝伐珠单抗治疗。
• 骨髓抑制性化疗：自上一次化疗以来必须已经过去两周。
• 生物制剂：自完成单克隆抗体治疗后必须至少过去 2 周。 自最后一次服用类视黄醇后必须经过 7 天
• 放射治疗：对于所有患者，局部 XRT 必须经过 ≥ 4 周；如果先前对 ≥ 50% 的骨盆进行放射或如果进行大量骨髓照射，则必须经过 ≥ 6 个月。 既往有心脏放疗史的患者（例如 地幔）将被排除在外。
• 干细胞移植：既往接受过干细胞移植的患者不会被排除在研究对象之外。 自体或同种异体干细胞移植后至少已过去 3 个月。 患者必须没有活动性移植物抗宿主病的证据。

排除标准：

• 原发性肺部或纵隔肿瘤或转移灶邻近或侵犯大血管的患者。
• 既往左胸壁照射或累积蒽环类药物剂量大于或等于 300 mg/m2，除非射血分数或缩短分数在正常机构限制内，在这种情况下，患者可以入组。
• 无法遵守研究和/或后续程序
• 预期寿命不到3个月
• 当前、最近（在本研究首次输注后 4 周内）或计划参与除基因泰克赞助的贝伐珠单抗癌症研究以外的实验性药物研究
• 除浅表基底细胞和浅表鳞状（皮肤）细胞外的活动性第二恶性肿瘤，或过去五年内的宫颈原位癌
• 其他恶性肿瘤的病史，除了在入组前 3 年以上没有疾病证据的治愈性治疗的其他实体瘤。
• 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
• 不受控制的高血压（sBP >150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg，尽管有足够的医疗支持，但两次连续测量结果相隔一周时间）。
• 既往有高血压危象或高血压脑病史。
• 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭
• 第 3 天前 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史。
• -3 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
• 已知的 CNS 疾病，已治疗的脑转移瘤除外。
• 经治疗的脑转移被定义为在治疗后没有进展或出血的证据，并且在筛选期间通过临床检查和脑成像（MRI 或 CT）确定不需要持续使用地塞米松。 允许使用抗惊厥药（稳定剂量）。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗 (WBRT)、放射外科手术（RS；伽玛刀、LINAC 或等效手术）或主治医师认为合适的组合。 在第 -3 天之前的 3 个月内通过神经外科切除术或脑活检进行治疗的 CNS 转移患者将被排除在外。
• -3 天前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，主动脉瘤，需要手术修复或近期外周动脉血栓形成）。
• -3 天前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 1/2 茶匙鲜红色血液）。
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）。
• -3 天前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。 （主要手术构成侵入性手术，需要全身麻醉支持、住院治疗和支持性护理，如剖腹手术、椎板切除术等。）
• 在第 1 天之前的 7 天内进行核心活检或其他小手术，但不包括放置血管通路装置。（小手术包括微创手术，例如细针穿刺、核心活检等，除了腰穿刺和骨髓抽吸/活组织检查。）
• 第-3天前6个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史。
• 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 开始治疗后 28 天内使用溶栓剂或治疗剂量的华法林。 需要低剂量华法林以保持中心静脉导管通畅的患者如果每天总剂量 < 2 mg 且国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5，则允许进入。
• 出于任何原因需要治疗剂量的肝素的患者。 允许使用肝素冲洗来维护中心静脉导管
• 需要阿司匹林 > 325 mg/d 或已知会抑制血小板功能的非甾体类抗炎药的患者。 允许服用环氧合酶-2抑制剂（COX-2）抑制剂的患者入组。
• 治疗后 6 个月内有深静脉血栓形成的病史或临床证据，包括肺栓塞。
• 筛选时尿液试纸上蛋白尿 > 1+ 或 UPC 比率 ≥ 1.0 的患者。 如果在监测中检测到 >1+ 蛋白尿，如果需要资格，则必须进行 24 小时收集。 24 小时尿蛋白含量≤ 500 mg 的患者符合条件。
• 已知对贝伐珠单抗的任何成分过敏。
• 怀孕（妊娠试验阳性）或哺乳期。 （必须在有生育能力的受试者中使用有效的避孕方法（男性和女性）。）