Cyclophosphamid, Topotecan og Bevacizumab (CTB) hos patienter med recidiverende/refraktær Ewings sarkom og neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have histologisk bekræftet recidiverende/refraktær Ewings sarkom eller neuroblastom.
• Patienter skal have målbar sygdom. Patienter med diagnosen neuroblastom med MIBG ivrig sygdom har kun tilladelse til at deltage i denne undersøgelse.
• Patienter skal være ≤ 21 år på diagnosetidspunktet
• Forventet levetid ≥ 3 måneder
• Lansky eller Karnofsky ydeevne ≥ 70 %
• Skriftligt informeret samtykke
• Organ- og marvfunktion defineret som følger:

Hæmatologisk funktion, som følger

• Absolut neutrofiltal ≥ 1000/μL
• Blodplader ≥ 100 x 109/L (uden transfusion < 14 dage før tilmelding) Hæmoglobin ≥ 9 gm/dl

Nyrefunktion som følger:

• Serumkreatinin ≤ ULN for alder. Se appendiks H for normale værdier for serumkreatinin hos børn.
• Hvis serumkreatinin over disse værdier, skal den beregnede kreatininclearance eller radioisotop GFR være ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Urinprotein < 2+ (medmindre det samlede kvantitative protein er < 500 mg protein/dag som bestemt ved 24-timers urinopsamling) for pædiatriske patienter henvises til CTCAE V4.0 for værdier.

Leverfunktion som følger:

• Total bilirubin ≤ 1,5x ULN
• ASAT og ALAT ≤ 2,5x ULN for institution eller ≤ 5x ULN for institution, hvis det klart kan tilskrives levermetastaser
• Albumin ≥ 2,5 g/dl. Koagulation: INR ≤ 1,5x ULN.
• Forudgående behandling: Patienter skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de begynder på studiet. Patienterne skal have haft mindst ét ​​tidligere behandlingsregime. Patienter kan tidligere have modtaget behandling med cyclophosphamid eller topotecan, men ingen tidligere bevacizumab.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Der skal være gået to uger siden indgivelse af tidligere kemoterapi.
• Biologiske stoffer: Der skal være gået mindst 2 uger siden afslutningen af ​​behandlingen med et monoklonalt antistof. Der skal være gået syv dage siden sidste dosis retinoider
• Strålebehandling: For alle patienter skal der være gået ≥ 4 uger til lokal XRT; ≥ 6 måneder skal være gået, hvis forudgående stråling til ≥ 50 % af bækkenet eller ved væsentlig knoglemarvsbestråling. Patienter med tidligere bestråling med felt inklusive hjertet (f. kappe) vil blive udelukket.
• Stamcelletransplantation: Patienter, der har gennemgået tidligere stamcelletransplantation, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Der skal være gået mindst 3 måneder siden autolog eller allogen stamcelletransplantation. Patienter må ikke have tegn på aktiv graft versus host sygdom.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med centralt placerede pulmonale eller mediastinale primære tumorer eller metastaser, der støder op til eller invaderer store blodkar.
• Forudgående bestråling af venstre brystvæg eller en kumulativ antracyklindosis på mere end eller lig med 300 mg/m2, medmindre ejektionsfraktionen eller fraktionsforkortningen er inden for normale institutionelle grænser, i hvilket tilfælde patienten kan indskrives.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer
• Forventet levetid på mindre end 3 måneder
• Aktuel, nylig (inden for 4 uger efter den første infusion af denne undersøgelse), eller planlagt deltagelse i et eksperimentelt lægemiddelstudie, andet end et Genentech-sponsoreret bevacizumab-kræftstudie
• Aktiv anden malignitet, bortset fra overfladisk basalcelle og overfladisk pladecelle (hud), eller carcinom in situ af livmoderhalsen inden for de seneste fem år
• Anamnese med andre maligniteter, bortset fra andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i > 3 år før indskrivning.
• Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV).
• Ukontrolleret hypertension (sBP >150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg, fundet ved to på hinanden følgende målinger adskilt af en uges periode trods tilstrækkelig medicinsk støtte).
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjertesvigt
• Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før dag - 3.
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før dag -3.
• Kendt CNS-sygdom, bortset fra behandlede hjernemetastaser.
• Behandlede hjernemetastaser er defineret som at have ingen tegn på progression eller blødning efter behandling og intet løbende behov for dexamethason, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) i screeningsperioden. Antikonvulsiva (stabil dosis) er tilladt. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen (WBRT), strålekirurgi (RS; Gamma Knife, LINAC eller tilsvarende) eller en kombination, som den behandlende læge skønner passende. Patienter med CNS-metastaser behandlet ved neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi udført inden for 3 måneder før dag -3 vil blive udelukket.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag -3.
• Anamnese med hæmoptyse (≥ 1/2 teskefuld lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før dag -3.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag -3 eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. (En større procedure udgør en invasiv procedure, som kræver generel anæstesistøtte, hospitalsindlæggelse og understøttende behandling såsom laparotomi, laminektomi osv.)
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, ekskl. placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før dag 1. (Mindre kirurgiske indgreb omfatter minimalt invasive procedurer såsom finnålsaspiration, kernebiopsi osv., der kræver lidt eller overhovedet nogen støttende pleje undtagen lænden punktering og knoglemarvsaspiration/biopsi.)
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før dag -3.
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Trombolytika eller behandlingsdoser af warfarin inden for 28 dage efter påbegyndelse af behandlingen. Patienter, som har brug for lavdosis warfarin for åbenhed i centralt venekateter, får lov til at komme ind, hvis deres dosis er < 2 mg pr. dag i alt, OG deres International Normalized Ratio (INR) er ≤ 1,5.
• Patienter, der af en eller anden grund har behov for behandlingsdoser af heparin. Anvendelse af heparin skylninger til vedligeholdelse af centrale venekatetre er tilladt
• Patienter, der har behov for aspirin > 325 mg dagligt eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der er kendt for at hæmme blodpladefunktionen. Patienter, der tager cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2)-hæmmere, får lov til at tilmelde sig.
• Anamnese eller kliniske tegn på dyb venetrombose inklusive lungeemboli inden for 6 måneders behandling.
• Patienter med proteinuri > 1+ på urinpind eller UPC-ratio ≥ 1,0 ved screening. Hvis >1+ proteinuri påvises ved overvågning, skal der udføres en 24-timers opsamling, hvis egnethed ønskes. Patienter med et 24-timers urinproteinindhold på ≤ 500 mg er berettigede.
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab.
• Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning. (Der skal anvendes et effektivt præventionsmiddel (mænd og kvinder) til personer i den fødedygtige alder.)