Cyklofosfamid, topotekan a bevacizumab (CTB) u pacientů s relabujícím/refrakterním Ewingovým sarkomem a neuroblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený relabující/refrakterní Ewingův sarkom nebo neuroblastom.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Do této studie se mohou zapsat pouze pacienti s diagnózou neuroblastomu s MIBG avidním onemocněním.
• V době diagnózy musí být pacientům ≤ 21 let
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Výkon Lansky nebo Karnofsky ≥ 70 %
• Písemný informovaný souhlas
• Funkce orgánů a kostní dřeně definovaná takto:

Hematologická funkce, následovně

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/μl
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l (bez transfuze < 14 dní před zařazením) Hemoglobin ≥ 9 g/dl

Funkce ledvin takto:

• Sérový kreatinin ≤ ULN pro věk. Normální hodnoty sérového kreatininu u dětí naleznete v příloze H.
• Pokud je sérový kreatinin nad těmito hodnotami, vypočítaná clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR musí být ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Protein v moči < 2+ (pokud celkový kvantitativní protein není < 500 mg proteinu/den, jak je stanoveno 24hodinovým sběrem moči) u pediatrických pacientů naleznete hodnoty v CTCAE V4.0.

Funkce jater takto:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN
• AST a ALT ≤ 2,5x ULN pro instituci nebo ≤ 5x ULN pro instituci, pokud lze jasně připsat jaterním metastázám
• Albumin ≥ 2,5 g/dl. Koagulace: INR ≤ 1,5x ULN.
• Předchozí léčba: Pacienti se musí před vstupem do studie zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie. Pacienti musí mít alespoň jeden předchozí léčebný režim. Pacienti mohli být dříve léčeni cyklofosfamidem nebo topotekanem, ale ne dříve bevacizumabem.
• Myelosupresivní chemoterapie: Od podání předchozí chemoterapie musí uplynout dva týdny.
• Biologické látky: Od ukončení terapie monoklonální protilátkou musí uplynout alespoň 2 týdny. Od poslední dávky retinoidů muselo uplynout sedm dní
• Radiační terapie: U všech pacientů musí pro lokální XRT uplynout ≥ 4 týdny; ≥ 6 měsíců musí uplynout, pokud předchozí ozařování na ≥ 50 % pánve nebo podstatné ozařování kostní dřeně. Pacienti s anamnézou předchozího ozařování s polem včetně srdce (např. plášť) budou vyloučeny.
• Transplantace kmenových buněk: Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, nebudou ze zařazení do studie vyloučeni. Od autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk musí uplynout alespoň 3 měsíce. Pacienti nesmí mít žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s centrálně umístěnými primárními plicními nebo mediastinálními nádory nebo metastázami sousedícími s velkými krevními cévami nebo napadajícími je.
• Předchozí ozáření levé hrudní stěny nebo kumulativní dávka antracyklinu vyšší nebo rovna 300 mg/m2, pokud není ejekční frakce nebo zkrácení frakce v rámci normálních ústavních limitů, v takovém případě může být pacient zařazen.
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy
• Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce
• Současná, nedávná (do 4 týdnů od první infuze této studie) nebo plánovaná účast v experimentální studii léků jiné než je studie rakoviny bevacizumabu sponzorovaná společností Genentech
• Aktivní druhá malignita, jiná než povrchové bazocelulární a povrchové skvamózní (kožní) buňky nebo karcinom in situ děložního čípku během posledních pěti let
• Anamnéza jiných malignit, kromě jiných solidních nádorů kurativních léčených bez známek onemocnění déle než 3 roky před zařazením.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Nekontrolovaná hypertenze (sTK >150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mmHg, zjištěná ve dvou po sobě jdoucích měřeních oddělených časovým úsekem jednoho týdne navzdory dostatečné lékařské podpoře).
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání
• Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před Dnem - 3.
• Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před dnem -3.
• Známé onemocnění CNS, kromě léčených mozkových metastáz.
• Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez pokračující potřeby dexametazonu, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu. Antikonvulziva (stabilní dávka) jsou povolena. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku (WBRT), radiochirurgii (RS; Gamma Knife, LINAC nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 3 měsíců před dnem -3 budou vyloučeni.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před dnem -3.
• Anamnéza hemoptýzy (≥ 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před dnem -3.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před dnem -3 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. (Velký výkon představuje invazivní výkon, který vyžaduje celkovou anestetickou podporu, hospitalizaci a podpůrnou péči, jako je laparotomie, laminektomie atd.)
• Jádrová biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro zavádění cévy, během 7 dnů před 1. dnem. (Menší chirurgické zákroky zahrnují minimálně invazivní zákroky, jako je aspirace jemnou jehlou, biopsie jádra atd., které vyžadují malou, pokud vůbec nějakou, podpůrnou péči s výjimkou bederní punkce a aspirace/biopsie kostní dřeně.)
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před dnem -3.
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Trombolytika nebo léčebné dávky warfarinu do 28 dnů od zahájení léčby. Pacienti, kteří potřebují nízkou dávku warfarinu pro průchodnost centrálního žilního katétru, mohou vstoupit, pokud je jejich celková dávka < 2 mg za den A jejich mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5.
• Pacienti vyžadující z jakéhokoli důvodu léčebné dávky heparinu. Použití heparinových výplachů pro udržování centrálních žilních katétrů je povoleno
• Pacienti vyžadující aspirin > 325 mg denně nebo nesteroidní protizánětlivé léky, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček. Pacienti užívající inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) se mohou zapsat.
• Anamnéza nebo klinický důkaz hluboké žilní trombózy včetně plicní embolie během 6 měsíců léčby.
• Pacienti s proteinurií > 1+ na močových proužcích nebo poměrem UPC ≥ 1,0 při screeningu. Pokud je při sledování detekována proteinurie >1+, je nutné provést 24hodinový odběr, pokud je požadována způsobilost. Vhodné jsou pacienti s 24hodinovým obsahem bílkovin v moči ≤ 500 mg.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu.
• Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace. (Musí být používán účinný prostředek antikoncepce (muži a ženy) u osob ve fertilním věku.)