Cyclophosphamid, Topotecan und Bevacizumab (CTB) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Ewing-Sarkom und Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes rezidiviertes/refraktäres Ewing-Sarkom oder Neuroblastom haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben. Patienten mit der Diagnose Neuroblastom mit ausgeprägter MIBG-Erkrankung dürfen nur an dieser Studie teilnehmen.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Diagnose ≤ 21 Jahre alt sein
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Lansky- oder Karnofsky-Leistung ≥ 70 %
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Organ- und Markfunktion wie folgt definiert:

Hämatologische Funktion, wie folgt

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l (ohne Transfusion < 14 Tage vor Aufnahme) Hämoglobin ≥ 9 g/dl

Nierenfunktion, wie folgt:

• Serumkreatinin ≤ ULN für das Alter. Siehe Anhang H für Normalwerte für Serumkreatinin bei Kindern.
• Wenn das Serumkreatinin über diesen Werten liegt, muss die berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 60 ml/min/1,73 sein m2
• Protein im Urin < 2+ (es sei denn, das quantitative Gesamtprotein beträgt < 500 mg Protein/Tag, bestimmt durch 24-Stunden-Urinsammlung) für pädiatrische Patienten siehe CTCAE V4.0 für Werte.

Leberfunktion, wie folgt:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN
• AST und ALT ≤ 2,5 x ULN für die Einrichtung oder ≤ 5 x ULN für die Einrichtung, wenn eindeutig auf Lebermetastasen zurückzuführen
• Albumin ≥ 2,5 g/dl. Gerinnung: INR ≤ 1,5 x ULN.
• Vorbehandlung: Die Patienten müssen sich vor Aufnahme in die Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Die Patienten müssen mindestens ein vorheriges Behandlungsschema erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Behandlung mit Cyclophosphamid oder Topotecan, aber zuvor noch kein Bevacizumab erhalten.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Seit Verabreichung einer vorangegangenen Chemotherapie müssen zwei Wochen vergangen sein.
• Biologika: Seit Abschluss der Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein. Seit der letzten Retinoiddosis müssen sieben Tage vergangen sein
• Strahlentherapie: Bei allen Patienten müssen ≥ 4 Wochen für lokales XRT vergangen sein; Bei vorheriger Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens oder bei erheblicher Knochenmarksbestrahlung müssen ≥ 6 Monate vergangen sein. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Bestrahlung mit Feldern einschließlich des Herzens (z. Mantel) ausgeschlossen.
• Stammzelltransplantation: Patienten, die sich zuvor einer Stammzelltransplantation unterzogen haben, werden nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Seit der autologen oder allogenen Stammzelltransplantation müssen mindestens 3 Monate vergangen sein. Die Patienten dürfen keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit zentral gelegenen pulmonalen oder mediastinalen Primärtumoren oder Metastasen, die an große Blutgefäße angrenzen oder in diese eindringen.
• Vorherige Bestrahlung der linken Brustwand oder eine kumulative Anthrazyklin-Dosis von mindestens 300 mg/m2, es sei denn, die Ejektionsfraktion oder Fraktionsverkürzung liegt innerhalb der normalen institutionellen Grenzen; in diesem Fall kann der Patient aufgenommen werden.
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten
• Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion dieser Studie) oder geplante Teilnahme an einer anderen experimentellen Arzneimittelstudie als einer von Genentech gesponserten Bevacizumab-Krebsstudie
• Aktive zweite Malignität, außer oberflächlichen Basalzellen und oberflächlichen Plattenepithelzellen (Hautzellen) oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses innerhalb der letzten fünf Jahre
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme anderer solider Tumoren, die kurativ ohne Anzeichen einer Krankheit für> 3 Jahre vor der Aufnahme behandelt wurden.
• Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Unkontrollierte Hypertonie (sBP > 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg, festgestellt bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen, die trotz angemessener medizinischer Unterstützung durch einen Zeitraum von einer Woche getrennt wurden).
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina innerhalb von 6 Monaten vor Tag - 3.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag -3.
• Bekannte ZNS-Erkrankung, außer bei behandelten Hirnmetastasen.
• Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Dexamethason, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde. Antikonvulsiva (stabile Dosis) sind erlaubt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), Strahlenchirurgie (RS; Gamma Knife, LINAC oder gleichwertig) oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Patienten mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag -3 durch eine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie behandelt wurden, werden ausgeschlossen.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag -3.
• Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag -3.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag -3 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. (Ein größerer Eingriff stellt einen invasiven Eingriff dar, der eine Vollnarkose, einen Krankenhausaufenthalt und unterstützende Maßnahmen wie Laparotomie, Laminektomie usw. erfordert.)
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1. (Kleinere chirurgische Eingriffe umfassen minimalinvasive Verfahren wie Feinnadelaspiration, Stanzbiopsie usw., die wenig oder gar keine unterstützende Behandlung erfordern, ausgenommen Lendenwirbelsäule Punktion und Knochenmarkpunktion/-biopsie.)
• Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Tag -3.
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Thrombolytika oder Behandlungsdosen von Warfarin innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung. Patienten, die niedrig dosiertes Warfarin für die Durchgängigkeit des zentralen Venenkatheters benötigen, dürfen teilnehmen, wenn ihre Dosis < 2 mg pro Tag insgesamt beträgt UND ihr International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ist.
• Patienten, die aus irgendeinem Grund Behandlungsdosen von Heparin benötigen. Die Verwendung von Heparinspülungen zur Wartung von zentralvenösen Kathetern ist erlaubt
• Patienten, die Aspirin > 325 mg pro Tag oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente benötigen, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen. Patienten, die Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2)-Hemmer einnehmen, dürfen sich anmelden.
• Vorgeschichte oder klinischer Nachweis einer tiefen Venenthrombose einschließlich Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung.
• Patienten mit Proteinurie > 1+ auf Urinteststreifen oder UPC-Verhältnis ≥ 1,0 beim Screening. Wenn bei der Überwachung >1+ Proteinurie festgestellt wird, muss eine 24-Stunden-Sammlung durchgeführt werden, wenn eine Eignung gewünscht wird. Patienten mit einem Proteingehalt im 24-Stunden-Urin von ≤ 500 mg sind geeignet.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab.
• Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit. (Bei Personen im gebärfähigen Alter muss ein wirksames Verhütungsmittel (Männer und Frauen) angewendet werden.)