Cyclofosfamide, Topotecan en Bevacizumab (CTB) bij patiënten met gerecidiveerd/refractair Ewing-sarcoom en neuroblastoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd recidiverend/refractair Ewing-sarcoom of neuroblastoom hebben.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Patiënten met een diagnose van neuroblastoom met alleen MIBG-gretige ziekte mogen zich inschrijven voor dit onderzoek.
• Patiënten moeten ≤ 21 jaar oud zijn op het moment van diagnose
• Levensverwachting ≥ 3 maanden
• Lansky- of Karnofsky-prestaties ≥ 70%
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Orgaan- en mergfunctie als volgt gedefinieerd:

Hematologische functie, als volgt

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μL
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (zonder transfusie < 14 dagen voor inschrijving) Hemoglobine ≥ 9 gm/dl

Nierfunctie, als volgt:

• Serumcreatinine ≤ ULN voor leeftijd. Zie bijlage H voor normale waarden voor serumcreatinine bij kinderen.
• Als serumcreatinine boven deze waarden ligt, moet de berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 60 ml/min/1,73 zijn m2
• Urine-eiwit < 2+ (tenzij het totale kwantitatieve eiwit < 500 mg eiwit/dag is, zoals bepaald door 24-uurs urineverzameling) voor pediatrische patiënten, raadpleeg de CTCAE V4.0 voor waarden.

Leverfunctie, als volgt:

• Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN
• ASAT en ALAT ≤ 2,5x ULN voor instelling of ≤ 5x ULN voor instelling indien duidelijk toe te schrijven aan levermetastasen
• Albumine ≥ 2,5 g/dl. Coagulatie: INR ≤ 1,5x ULN.
• Voorafgaande behandeling: Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of bestralingstherapie voordat ze aan de studie beginnen. Patiënten moeten ten minste één eerder behandelingsregime hebben gehad. Patiënten zijn mogelijk eerder behandeld met cyclofosfamide of topotecan, maar niet eerder met bevacizumab.
• Myelosuppressieve chemotherapie: er moeten twee weken zijn verstreken sinds de eerdere chemotherapie.
• Biologische agentia: Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een monoklonaal antilichaam. Er moeten zeven dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis retinoïden
• Bestralingstherapie: voor alle patiënten moet ≥ 4 weken zijn verstreken voor lokale XRT; Er moet ≥ 6 maanden zijn verstreken bij voorafgaande bestraling tot ≥ 50% van het bekken of bij substantiële beenmergbestraling. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestraling met veld inclusief het hart (bijv. mantel) worden uitgesloten.
• Stamceltransplantatie: Patiënten die eerder een stamceltransplantatie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Er moeten ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds de autologe of allogene stamceltransplantatie. Patiënten mogen geen bewijs hebben van actieve graft-versus-hostziekte.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met centraal gelegen pulmonale of mediastinale primaire tumoren of metastasen naast of binnenvallende grote bloedvaten.
• Eerdere bestraling van de linkerborstwand of een cumulatieve dosis anthracycline van meer dan of gelijk aan 300 mg/m2, tenzij de ejectiefractie of fractieverkorting binnen de normale institutionele limieten valt, in welk geval de patiënt kan worden ingeschreven.
• Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures
• Levensverwachting van minder dan 3 maanden
• Huidige, recente (binnen 4 weken na de eerste infusie van deze studie) of geplande deelname aan een andere experimentele geneesmiddelenstudie dan een door Genentech gesponsorde bevacizumab-kankerstudie
• Actieve tweede maligniteit, anders dan oppervlakkige basaalcel en oppervlakkige plaveiselcel (huidcel), of carcinoma in situ van de baarmoederhals in de afgelopen vijf jaar
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van andere solide tumoren die gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan inschrijving curatief zijn behandeld zonder tekenen van ziekte.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Ongecontroleerde hypertensie (sBP >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, gevonden bij twee opeenvolgende metingen gescheiden door een periode van een week ondanks adequate medische ondersteuning).
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen
• Geschiedenis van een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag - 3.
• Voorgeschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag -3.
• Bekende CZS-aandoening, behalve behandelde hersenmetastasen.
• Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als geen bewijs van progressie of bloeding na behandeling en geen voortdurende behoefte aan dexamethason, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningperiode. Anticonvulsiva (stabiele dosis) zijn toegestaan. De behandeling van hersenmetastasen kan radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT), radiochirurgie (RS; Gamma Knife, LINAC of gelijkwaardig) of een door de behandelend arts passend geachte combinatie omvatten. Patiënten met CZS-metastasen die zijn behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan Dag -3 zullen worden uitgesloten.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag -3.
• Geschiedenis van bloedspuwing (≥ 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan Dag -3.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag -3 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek. (Een grote ingreep is een invasieve ingreep die algemene anesthesieondersteuning, ziekenhuisopname en ondersteunende zorg vereist, zoals laparotomie, laminectomie, enz.)
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, met uitzondering van plaatsing van een instrument voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1. (Kleine chirurgische ingrepen omvatten minimaal invasieve procedures zoals fijne naaldaspiratie, kernbiopsie, enz. waarvoor weinig of geen ondersteunende zorg nodig is, met uitzondering van lumbale punctie en beenmergaspiratie/biopsie.)
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag -3.
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Trombolytica of behandelingsdoses warfarine binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling. Patiënten die een lage dosis warfarine nodig hebben voor doorgankelijkheid van de centrale veneuze katheter, mogen binnenkomen als hun dosis in totaal < 2 mg per dag is EN hun International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 is.
• Patiënten die om welke reden dan ook behandelingsdoses heparine nodig hebben. Het gebruik van heparinespoelingen voor onderhoud van centraal veneuze katheters is toegestaan
• Patiënten die aspirine> 325 mg per dag nodig hebben of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen. Patiënten die cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2)-remmers gebruiken, mogen zich inschrijven.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van diepe veneuze trombose inclusief longembolie binnen 6 maanden na behandeling.
• Patiënten met proteïnurie > 1+ op urinedipstick of UPC-ratio ≥ 1,0 bij screening. Als >1+ proteïnurie wordt gedetecteerd bij surveillance, moet een 24-uurs verzameling worden uitgevoerd als geschiktheid gewenst is. Patiënten met een eiwitgehalte in de 24-uurs urine van ≤ 500 mg komen in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab.
• Zwangerschap (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding. (Er moet een effectief anticonceptiemiddel (mannen en vrouwen) worden gebruikt bij personen die zwanger kunnen worden.)