Cyklofosfamid, topotekan och bevacizumab (CTB) hos patienter med återfall/refraktär Ewings sarkom och neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade återfall/refraktär Ewings sarkom eller neuroblastom.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom. Patienter med diagnosen neuroblastom med endast MIBG-avid sjukdom tillåts anmäla sig till denna studie.
• Patienter måste vara ≤ 21 år vid tidpunkten för diagnos
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader
• Lansky eller Karnofsky prestanda ≥ 70 %
• Skriftligt informerat samtycke
• Organ och märgfunktion definieras enligt följande:

Hematologisk funktion, enligt följande

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/μL
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L (utan transfusion < 14 dagar före inskrivning) Hemoglobin ≥ 9 gm/dl

Njurfunktion, enligt följande:

• Serumkreatinin ≤ ULN för ålder. Se bilaga H för normala värden för serumkreatinin hos barn.
• Om serumkreatinin över dessa värden, måste det beräknade kreatininclearancen eller radioisotop GFR vara ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Urinprotein < 2+ (såvida det totala kvantitativa proteinet inte är < 500 mg protein/dag, bestämt genom 24-timmars urinsamling) för pediatriska patienter, se CTCAE V4.0 för värden.

Leverfunktion, enligt följande:

• Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN
• ASAT och ALAT ≤ 2,5x ULN för institution eller ≤ 5x ULN för institution om tydligt kan hänföras till levermetastaser
• Albumin ≥ 2,5 g/dl. Koagulering: INR ≤ 1,5x ULN.
• Tidigare behandling: Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de påbörjar studien. Patienterna måste ha haft minst en tidigare behandlingsregim. Patienter kan ha fått behandling tidigare med cyklofosfamid eller topotekan men ingen tidigare bevacizumab.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Två veckor måste ha förflutit sedan tidigare kemoterapi administrerats.
• Biologiska medel: Minst 2 veckor måste ha förflutit sedan behandlingen med en monoklonal antikropp avslutades. Sju dagar måste ha förflutit sedan den senaste dosen av retinoider
• Strålbehandling: För alla patienter måste ≥ 4 veckor ha förflutit för lokal XRT; ≥ 6 månader måste ha förflutit om tidigare strålning till ≥ 50 % av bäckenet eller om betydande benmärgsstrålning. Patienter med en historia av tidigare strålning med fält inklusive hjärtat (t. mantel) kommer att uteslutas.
• Stamcellstransplantation: Patienter som har genomgått tidigare stamcellstransplantation kommer inte att uteslutas från att delta i studien. Minst 3 månader måste ha förflutit sedan autolog eller allogen stamcellstransplantation. Patienter får inte ha några tecken på aktiv transplantat-mot-värdsjukdom.

Exklusions kriterier:

• Patienter med centralt belägna pulmonella eller mediastinala primära tumörer eller metastaser intill eller invaderande stora blodkärl.
• Tidigare bestrålning av vänster bröstvägg eller en kumulativ antracyklindos på större eller lika med 300 mg/m2, såvida inte ejektionsfraktionen eller fraktionsförkortningen ligger inom normala institutionella gränser, i vilket fall patienten kan inskrivas.
• Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer
• Förväntad livslängd på mindre än 3 månader
• Pågående, nyligen (inom 4 veckor efter den första infusionen av denna studie), eller planerat deltagande i en experimentell läkemedelsstudie annan än en Genentech-sponsrad bevacizumab-cancerstudie
• Aktiv andra malignitet, annan än ytliga basalceller och ytliga skivepitelceller (hud) eller karcinom in situ i livmoderhalsen under de senaste fem åren
• Andra maligniteter i anamnesen, förutom andra solida tumörer som behandlats botande utan tecken på sjukdom i > 3 år före inskrivningen.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Okontrollerad hypertoni (sBP >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg, påträffad vid två på varandra följande mätningar åtskilda av en veckas tidsperiod trots adekvat medicinskt stöd).
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati.
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt
• Anamnes med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före dag - 3.
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före dag -3.
• Känd CNS-sjukdom, förutom behandlade hjärnmetastaser.
• Behandlade hjärnmetastaser definieras som att de inte har några tecken på progression eller blödning efter behandling och inget pågående behov av dexametason, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (MRT eller CT) under screeningsperioden. Antikonvulsiva medel (stabil dos) är tillåtna. Behandling för hjärnmetastaser kan inkludera strålbehandling av hela hjärnan (WBRT), strålkirurgi (RS; Gamma Knife, LINAC eller motsvarande) eller en kombination som den behandlande läkaren anser vara lämplig. Patienter med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 3 månader före dag -3 kommer att exkluderas.
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag -3.
• Historik av hemoptys (≥ 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före dag -3.
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag -3 eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. (En större procedur utgör en invasiv procedur som kräver allmänt anestesistöd, sjukhusvistelse och stödjande vård såsom laparotomi, laminektomi, etc.)
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1. (Mindre kirurgiska ingrepp inkluderar minimalt invasiva ingrepp såsom finnålsaspiration, kärnbiopsi, etc som kräver lite om någon stödjande vård förutom ländryggen punktering och benmärgsaspiration/biopsi.)
• Anamnes med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före dag -3.
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Trombolytika eller behandlingsdoser av warfarin inom 28 dagar efter påbörjad behandling. Patienter som behöver lågdos warfarin för att vara öppen för central venkateter får gå in om deras dos är < 2 mg per dag totalt OCH deras internationella normaliserade förhållande (INR) är ≤ 1,5.
• Patienter som av någon anledning behöver behandlingsdoser av heparin. Användning av heparin-spolningar för underhåll av centrala venkatetrar är tillåten
• Patienter som behöver aspirin > 325 mg per dag eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som är kända för att hämma trombocytfunktionen. Patienter som tar cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2)-hämmare tillåts anmäla sig.
• Historik eller kliniska bevis på djup ventrombos inklusive lungemboli inom 6 månader efter behandling.
• Patienter med proteinuri > 1+ på urinsticka eller UPC-kvot ≥ 1,0 vid screening. Om >1+ proteinuri upptäcks vid övervakning måste en 24-timmars uppsamling utföras om behörighet önskas. Patienter med ett proteininnehåll i 24-timmarsurin på ≤ 500 mg är berättigade.
• Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab.
• Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning. (Ett effektivt preventivmedel (män och kvinnor) för ämnen i fertil ålder måste användas.)