Cyklofosfamid, topotekan i bewacyzumab (CTB) u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie mięsakiem Ewinga i nerwiakiem niedojrzałym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego nawrotowego/opornego na leczenie mięsaka Ewinga lub nerwiaka niedojrzałego.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Pacjenci z rozpoznaniem nerwiaka niedojrzałego z chorobą zapalną MIBG mogą zostać włączeni do tego badania.
• W momencie rozpoznania pacjenci muszą mieć ≤ 21 lat
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Wydajność Lansky'ego lub Karnofsky'ego ≥ 70%
• Pisemna świadoma zgoda
• Funkcja narządów i szpiku zdefiniowana w następujący sposób:

Funkcja hematologiczna, jak następuje

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/L (bez transfuzji < 14 dni przed włączeniem) Hemoglobina ≥ 9 gm/dl

Czynność nerek, jak następuje:

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ GGN dla wieku. W Załączniku H podano prawidłowe wartości stężenia kreatyniny w surowicy u dzieci.
• Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekracza te wartości, obliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR musi wynosić ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Białko w moczu < 2+ (chyba że całkowite ilościowe białko wynosi < 500 mg białka/dobę, jak określono na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu) w przypadku pacjentów pediatrycznych wartości można znaleźć w CTCAE V4.0.

Czynność wątroby, jak następuje:

• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x GGN
• AspAT i AlAT ≤ 2,5x GGN w placówce lub ≤ 5x GGN w placówce, jeśli można je jednoznacznie przypisać przerzutom do wątroby
• Albumina ≥ 2,5 g/dl. Koagulacja: INR ≤ 1,5x GGN.
• Wcześniejsze leczenie: Pacjenci muszą wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni cyklofosfamidem lub topotekanem, ale nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.
• Chemioterapia mielosupresyjna: Od podania poprzedniej chemioterapii muszą upłynąć dwa tygodnie.
• Czynniki biologiczne: Od zakończenia terapii przeciwciałem monoklonalnym muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie. Od ostatniej dawki retinoidów musiało upłynąć siedem dni
• Radioterapia: W przypadku wszystkich pacjentów miejscowa XRT musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie; Musi upłynąć ≥ 6 miesięcy, jeśli wcześniej napromieniano ≥ 50% miednicy lub jeśli napromieniano znaczną część szpiku kostnego. Pacjenci, u których w przeszłości napromieniano pole, w tym serce (np. płaszcz) zostaną wykluczone.
• Przeszczep komórek macierzystych: Pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep komórek macierzystych, nie zostaną wykluczeni z udziału w badaniu. Od autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące. Pacjenci nie mogą mieć żadnych dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z centralnie zlokalizowanymi guzami pierwotnymi płuc lub śródpiersia lub przerzutami sąsiadującymi z dużymi naczyniami krwionośnymi lub je naciekającymi.
• Wcześniejsze napromienianie lewej ściany klatki piersiowej lub skumulowana dawka antracyklin większa lub równa 300 mg/m2, chyba że frakcja wyrzutowa lub skrócenie frakcji mieści się w granicach normy, w takim przypadku pacjent może zostać włączony.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
• Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy
• Obecny, niedawny (w ciągu 4 tygodni od pierwszej infuzji w ramach tego badania) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku innym niż sponsorowane przez firmę Genentech badanie raka bewacyzumabu
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, inny niż powierzchowny podstawnokomórkowy i powierzchowny płaskonabłonkowy (skóry) lub rak in situ szyjki macicy w ciągu ostatnich pięciu lat
• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem innych guzów litych leczonych leczonych bez objawów choroby przez > 3 lata przed włączeniem.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (sBP >150 mmHg i/lub rozkurczowe BP >100 mmHg, stwierdzone w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie jednego tygodnia pomimo odpowiedniego wsparcia medycznego).
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
• Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed Dniem - 3.
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed Dniem -3.
• Znana choroba OUN, z wyjątkiem leczonych przerzutów do mózgu.
• Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako niewykazujące oznak progresji lub krwotoku po leczeniu i bez stałego zapotrzebowania na deksametazon, co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (MRI lub CT) w okresie przesiewowym. Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe (stała dawka). Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu (WBRT), radiochirurgię (RS; Gamma Knife, LINAC lub odpowiednik) lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Pacjenci z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 3 miesięcy przed Dniem -3 zostaną wykluczeni.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed Dniem -3.
• Historia krwioplucia (≥ 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed Dniem -3.
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem -3 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. (Główny zabieg to zabieg inwazyjny, który wymaga ogólnego znieczulenia, hospitalizacji i opieki wspomagającej, takiej jak laparotomia, laminektomia itp.)
• Biopsja rdzeniowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed Dniem 1. (Drobne zabiegi chirurgiczne obejmują zabiegi minimalnie inwazyjne, takie jak aspiracja cienkoigłowa, biopsja gruboigłowa itp. wymagające niewielkiej lub żadnej opieki podtrzymującej, z wyłączeniem odcinka lędźwiowego punkcja i aspiracja/biopsja szpiku kostnego).
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed Dniem -3.
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Leki trombolityczne lub dawki lecznicze warfaryny w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci, którzy wymagają małej dawki warfaryny w celu uzyskania drożności cewnika do żyły centralnej, mogą zostać przyjęci, jeśli ich całkowita dawka dobowa wynosi < 2 mg ORAZ ich międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5.
• Pacjenci wymagający z jakiegokolwiek powodu leczniczych dawek heparyny. Dopuszcza się stosowanie płukanek heparynowych do konserwacji cewników do żył centralnych
• Pacjenci wymagający aspiryny > 325 mg na dobę lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi. Pacjenci przyjmujący inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) mogą się zapisać.
• Historia lub objawy kliniczne zakrzepicy żył głębokich, w tym zatorowości płucnej, w ciągu 6 miesięcy leczenia.
• Pacjenci z białkomoczem > 1+ w badaniu paskowym moczu lub współczynnikiem UPC ≥ 1,0 w badaniu przesiewowym. Jeśli podczas obserwacji zostanie wykryty białkomocz >1+, należy przeprowadzić 24-godzinną zbiórkę, jeśli wymagana jest kwalifikacja. Kwalifikują się pacjenci z 24-godzinną zawartością białka w moczu ≤ 500 mg.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik bewacyzumabu.
• Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub laktacja. (U osób w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji (mężczyźni i kobiety).)