Cyclophosphamide, topotécan et bevacizumab (CTB) chez les patients atteints d'un sarcome d'Ewing et d'un neuroblastome en rechute ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome ou un neuroblastome d'Ewing en rechute/réfractaire confirmé histologiquement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable. Seuls les patients ayant un diagnostic de neuroblastome avec une maladie avide de MIBG sont autorisés à participer à cette étude.
• Les patients doivent avoir ≤ 21 ans au moment du diagnostic
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Performances Lansky ou Karnofsky ≥ 70%
• Consentement éclairé écrit
• Fonction des organes et de la moelle définie comme suit :

Fonction hématologique, comme suit

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/μL
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L (sans transfusion < 14 jours avant l'inscription) Hémoglobine ≥ 9 g/dl

Fonction rénale, comme suit :

• Créatinine sérique ≤ LSN pour l'âge. Se référer à l'annexe H pour les valeurs normales de la créatinine sérique chez les enfants.
• Si la créatinine sérique est supérieure à ces valeurs, la clairance de la créatinine calculée ou le DFG radio-isotopique doit être ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Protéines urinaires < 2+ (sauf si les protéines quantitatives totales sont < 500 mg de protéines/jour, comme déterminé par une collecte d'urine de 24 heures) pour les patients pédiatriques, veuillez vous référer au CTCAE V4.0 pour les valeurs.

Fonction hépatique, comme suit :

• Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN
• AST et ALT ≤ 2,5x LSN pour l'établissement ou ≤ 5x LSN pour l'établissement si clairement attribuables à des métastases hépatiques
• Albumine ≥ 2,5 g/dl. Coagulation : INR ≤ 1,5x LSN.
• Traitement antérieur : les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant leur entrée dans l'étude. Les patients doivent avoir eu au moins un schéma thérapeutique antérieur. Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur avec du cyclophosphamide ou du topotécan, mais pas de bevacizumab auparavant.
• Chimiothérapie myélosuppressive : Deux semaines doivent s'être écoulées depuis l'administration de la chimiothérapie précédente.
• Agents biologiques : Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la fin du traitement avec un anticorps monoclonal. Sept jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de rétinoïdes
• Radiothérapie : Pour tous les patients, ≥ 4 semaines doivent s'être écoulées pour la XRT locale ; ≥ 6 mois doivent s'être écoulés si irradiation antérieure à ≥ 50 % du bassin ou si irradiation importante de la moelle osseuse. Patients ayant des antécédents de radiothérapie avec champ comprenant le cœur (par ex. manteau) sera exclu.
• Greffe de cellules souches : les patients qui ont déjà subi une greffe de cellules souches ne seront pas exclus de l'étude. Au moins 3 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe de cellules souches autologues ou allogéniques. Les patients ne doivent présenter aucun signe de réaction active du greffon contre l'hôte.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de tumeurs primaires pulmonaires ou médiastinales localisées au centre ou de métastases adjacentes ou envahissant de gros vaisseaux sanguins.
• Radiothérapie antérieure de la paroi thoracique gauche ou dose cumulée d'anthracycline supérieure ou égale à 300 mg/m2, sauf si la fraction d'éjection ou le raccourcissement de la fraction se situe dans les limites normales de l'établissement, auquel cas le patient peut être inscrit.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi
• Espérance de vie inférieure à 3 mois
• Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament autre qu'une étude sur le cancer du bévacizumab sponsorisée par Genentech
• Deuxième tumeur maligne active, autre que les cellules basales superficielles et les cellules squameuses superficielles (peau), ou carcinome in situ du col de l'utérus au cours des cinq dernières années
• Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis> 3 ans avant l'inscription.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Hypertension non contrôlée (PAS > 150 mmHg et/ou PA diastolique > 100 mmHg, constatée sur deux mesures consécutives séparées par une période d'une semaine malgré un soutien médical adéquat).
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA)
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour - 3.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour -3.
• Maladie connue du SNC, à l'exception des métastases cérébrales traitées.
• Les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement et aucun besoin continu de dexaméthasone, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de dépistage. Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS ; Gamma Knife, LINAC ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour -3 seront exclus.
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour -3.
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le jour -3.
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour -3 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. (Une intervention majeure constitue une intervention invasive qui nécessite une anesthésie générale, une hospitalisation et des soins de soutien tels qu'une laparotomie, une laminectomie, etc.)
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le jour 1. (Les interventions chirurgicales mineures comprennent les procédures peu invasives telles que l'aspiration à l'aiguille fine, la biopsie au trocart, etc. nécessitant peu ou pas de soins de soutien à l'exception des soins lombaires ponction et aspiration/biopsie de la moelle osseuse.)
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le jour -3.
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Thrombolytiques ou doses thérapeutiques de warfarine dans les 28 jours suivant le début du traitement. Les patients nécessitant une faible dose de warfarine pour la perméabilité du cathéter veineux central sont autorisés à entrer si leur dose est < 2 mg par jour au total ET que leur rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,5.
• Patients nécessitant des doses thérapeutiques d'héparine pour quelque raison que ce soit. L'utilisation de rinçages à l'héparine pour l'entretien des cathéters veineux centraux est autorisée
• Patients nécessitant de l'aspirine > 325 mg par jour ou des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire. Les patients prenant des inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) sont autorisés à s'inscrire.
• Antécédents ou preuves cliniques de thrombose veineuse profonde, y compris d'embolie pulmonaire, dans les 6 mois suivant le traitement.
• Patients présentant une protéinurie > 1+ sur la bandelette urinaire ou un rapport UPC ≥ 1,0 lors du dépistage. Si > 1+ protéinurie est détectée lors de la surveillance, une collecte de 24 heures doit être effectuée si l'éligibilité est souhaitée. Les patients dont la teneur en protéines urinaires sur 24 heures est ≤ 500 mg sont éligibles.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab.
• Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement. (Un moyen de contraception efficace (homme et femme) chez les sujets en âge de procréer doit être utilisé.)